2011 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Показано, что агрессивное поведение животных усиливается в условиях формирования киндлинга [3, 5]. Данный эффект проявлялся в виде снижения порога формирования драк в парах животных и уменьшался под влиянием внутринигрального применения диазепама [3, 5]. Усиление агрессивного поведения крыс может быть связано с повышением функционального состояния дофаминергической системы мозга [3, 5, 9]. Однако при киндлинге дофаминергическая система имеет сниженную функциональную активность [5], в связи с чем необходимо исследовать ее роль в формировании агрессивно-оборонительных форм поведения [4].

Учитывая тот момент, что воздействие импульсным магнитным полем оказывает тормозное действие в отношении эпилептиформных проявлений у киндлинговых животных [1, 2], представляло существенный интерес исследовать особенности агрессивного поведения при воздействии импульсов магнитного поля в условиях сформированного киндлинга, что составило задачу данного исследования. Другой задачей работы было изучение роли дофаминергической системы мозга в реализации эффектов импульсного магнитного поля на агрессивное поведение крыс.

Материалы и методы

Киндлинг у крыс формировали с помощью методики [3], путем ежедневных повторных введений пикротоксина в подпороговой дозе (1,0-1,2 мг/кг, внутрибрюшинно). В исследовании использовали тех крыс, которые в течение последних трех инъекций эпилептогена демонстрировали генерализованные судорожные реакции (всего 87 животных). Крысам группы контроля осуществляли внутрибрюшинное введение аналогичного объема физиологического раствора NaCL. Агрессивность животных изучали у крыс, находящихся в цилиндрической коробке (25х45х30 см) с токопроводящим полом [3]. Пары животных помещали в такую коробку, через 10-15 с пропускали электрический ток, начальная сила которого составляла 0,2 мА. Силу тока плавно увеличивали до появления четкого агрессивного поведения (драки). Отбирали пары животных, у которых драки возникали при значении тока не более 3,0 мА. Повторное тестирование проводили не менее чем через 2 ч с момента первого удара током. Животным контрольной группы осуществляли введение физиологического раствора NaCl и ложное воздействие источником магнитных импульсов. Введение L-DOPA (50,0 и 100,0 мг/кг) и галоперидола (0,5 мг/кг) проводили внутрибрюшинно, за 30,0 мин до стимуляции импульсами магнитного поля, с помощью аппарата "Авимп" (Белоруссия), который генерировал импульсы величиной индукции на высоте импульса 1,5 Тл. Всего осуществляли 10 и 20 импульсных транскранимальных магнитных стимуляций (ТМС) на теменную область черепа животных, фиксированных в пластмассовых футлярах, с расстояния 2,0-3,5 см. Животных контрольной группы удерживали в течение аналогичного периода времени в футлярах без воздействий магнитными стимулами. В экспериментальном наблюдении животных использовали через 1,0 ч с момента прекращения стимуляции. Результаты исследований обрабатывали статистически с применением метода ANOVA и теста Newmann-Keuls, принятых в медико-биологических исследованиях.

Результаты и обсуждение

Формирование киндлинга сопровождалось снижением порога агрессивных реакций животных на 38,9%

в сравнении с показателями у интактных животных с введениями физиологического раствора NaCL (1,8±0,2 и 1,1±0,3 мА соответственно) (рис. 1). Применение L-DOPA в дозе 50,0 мг/кг сопровождалось незначительным возрастанием исследуемого показателя в группе интактных крыс (на 3,3%; р>0,05). При этом у киндлинговых крыс порог агрессивных реакций оставался на 29,4% меньше такового в группе интактных животных (р<0,05). На фоне применения L-DOPA в большей дозе (100,0 мг/кг) этот показатель у интактных крыс недостоверно повышался (на 12,0%) в сравнении с животными контрольной группы (р>0,05). Введение L-DOPA (100,0 мг/кг) киндлинговым крысам сопровождалось повышением порога драк крыс, который в этих условиях превышал таковой в группе киндлинговых крыс в 1,9 раза (р<0,05) (рис. 1, III). Воздействие магнитным полем числом импульсов в серии 10 несущественно (на 8,7%) увеличивало порог агрессивности интактных крыс (р>0,05), в то время как у киндлинговых животных этот показатель составлял 1,0±0,3 мА и оставался достоверно меньше, чем у интактных крыс (р<0,05) (рис. 1, IV). В то же время, воздействие числом импульсов в серии 20 как у интактных, так и у киндлинговых крыс сопровождалось тенденцией к возрастанию исследуемого показателя соответственно до 2,1±0,3 и 1,5±0,3 мА (р>0,05) (рис. 1,V). В условиях сочетанного применения L-DOPA (50,0 мг/кг) и 10 импульсов магнитного поля, которые не оказывали эффекта на исследуемый показатель при самостоятельном применении, наблюдалось незначительное увеличение порога агрессивности у интактных крыс (на 9,7%, р>0,05) и более выраженный эффект. У киндлинговых крыс исследуемый показатель при этом не отличался от такового, отмечавшегося у интактных крыс в отсутствие воздействий (р>0,05) и был на 72,7% более высоким, чем у киндлинговых крыс до применения лечебных воздействий (р<0,05) (рис. 1, VI).

Рис. 1. Показатели агрессивного поведения у интактных и киндлинговых крыс в условиях раздельного и сочетанного применения L-DOPA и ТМС. По оси абсцисс: I - киндлинговые крысы; II и III - применение L-DOPA соответственно в дозах 50,0 и 100,0 мг/кг; IV и V - воздействие ТМС числом импульсов 10 и 20 соответственно; VI - сочетанное применение ТМС (10 импульсов) и L-DOPA (50,0 мг/кг, в/бр). По оси ординат - порог развития драк в парах животных (%) к соответствующему показателю в группе интактных крыс (контроль), принятому за 100%; * - р<0,05 в сравнении с соответствующим показателем в группе контроля

Поскольку полученные результаты показали, что воздействие импульсным магнитным полем оказывает эффект в отношении порога агрессивного поведения животных путем модуляции функциональной активности дофаминергической системы мозга, в отдельной серии экспериментальных наблюдений изучали эффекты импульсного магнитного поля в условиях применения галоперидола, блокирующего дофаминовые рецепторы (рис. 2). Под влиянием галоперидола (0,5 мг/кг, внутрибрюшинно) как у интактных, так и у киндлинговых крыс отмечалось снижение порога возникновения агрессивных реакций соответственно до 1,2±0,3 и 0,4±0,1 мА (р<0,05) (рис. 2, I). Аналогичные показатели в условиях воздействия 20 импульсов магнитного поля на фоне применения галоперидола (0,5 мг/кг, внутрибрюшинно) оставались достаточно низкими (соответственно 1,3±0,3 и 0,5±0,2 мА; р<0,05) (рис. 2, II). Таким образом, представленные данные свидетельствуют о том, что блокирование дофаминовых рецепторов галоперидолом сопровождается снижением порога агрессивных реакций животных. В условиях применения галоперидола импульсное магнитное поле не оказывает влияния на порог драк животных на электродном полу.

Рис. 2. Показатели агрессивного поведения интактных и киндлинговых животных в условиях раздельного и сочетанного применения галоперидола и ТМС. По оси абсцисс: I - введение галоперидола (0,5 мг/кг, в/бр); II - применение ТМС (20 импульсов) на фоне введения галоперидола (0,5 мг/кг, в/бр); по оси ординат - порог развития драк в парах животных (%) к соответствующему показателю в группе интактных крыс (контроль), принятому за 100%; * - р<0,05 в сравнении с соответствующим показателем в группе контроля

Приведенные в данной работе результаты показали, что у киндлинговых крыс имеет место повышение агрессивности, отмечаемой в тесте драк пар животных на электродном полу. При этом применение L-DOPA оказывает дозозависимое антиагрессивное действие. Учитывая тот момент, что активность дофаминергической системы мозга обеспечивает агрессивное поведение животных [4, 9], подобное противоречие возможно объяснить тем, что отмечаемое у киндлинговых крыс длительное снижение активности мезолимбической и мезостриарной дофаминергических систем [5], по-видимому, сопровождается развитием гиперчувствительности дофаминергических рецепторов мозга. В этих условиях стимуляция рецепторов даже небольшими количествами эндогенного дофамина обеспечивает выраженные агрессивные реакции крыс.

Следует обратить внимание на тот факт, что в наших исследованиях в указанной дозе L-DOPA приводил к несущественно выраженной тенденции к возрастанию порога драк и у интактных крыс, что ставит под сомнение механизм первичной гиперчувствительности рецепторов как ведущий в формировании рассматриваемых эффектов. Поэтому можно полагать, что антиагрессивная эффективность L-DOPA у киндлинговых животных, возможно, связана с преимущественным активированием дофаминовых рецепторов первого типа, расположенных пресинаптически и ограничивающих выброс дофамина в синаптическую щель [8].

Следует подчеркнуть сложный характер взаимоотношений между дофаминергической, опиатергической системами и системой возбуждающих аминокислот, имеющей место в условиях киндлинга [3]. Первичным при киндлинге может быть активирование эндогенной опиатной системы [3], что сопровождается угнетением дофаминергической системы и дисингибицией глутаматергических терминален [2, 4, 6]. При этом активация NMDA-рецепторов сопровождается возрастанием агрессивных форм поведения животных: повышенная агрессивность, индуцированная применением апоморфина, может быть блокирована применением МК-801, угнетающего активность глутаматергической системы мозга [7]. Исходя из подобных взаимоотношений, возможно полагать, что дополнительное активирование дофаминергической системы введением L-DOPA может сопровождаться реципрокным снижением активности опиатергической системы, снижением тонуса системы возбуждающих аминокислот и связанной с этим редукцией проявлений агрессивного поведения животных. Ранее нами было показано, что под влиянием импульсного магнитного поля происходит активирование опиатергической системы мозга [2]. Между тем известно, что активация связей, идущих от центральных ядер миндалины к околоводопроводному серому веществу, вызывает выраженное торможение агрессивного поведения, индуцированного электростимуляцией данного вещества, что реализуется посредством активирования мью-опиатных рецепторов [9].

Выводы

Полученные результаты показали, что агрессивное поведение, развивающееся при киндлинговом эпилептическом синдроме, корригируется применением импульсного магнитного поля, и данный эффект реализуется посредством активации дофаминергических механизмов мозга.

Литература

1. 1. Годлевский Л.С., Барняк Е.М., Мацко A.M. и др. Влияние транскраниальной магнитной стимуляции на эпилептиформную активность у крыс с электростимуляционным киндлингом // Нейрофизиология. - Киев, 2001. - Т. 33, №2. - С. 129-133.
2. 2. Годлевский Л.С., Коболев Е.В., Мустяца В.Ф. и др. Моделирование и механизмы подавления экспериментального эпилептического синдрома. - Одесса: КП ОГТ, 2010. - 350 с.
3. 3. Шандра А.А., Годлевский Л.С., Брусенцов А.И. Киндлинг и эпилептическая активность. - Одесса: Астропринт, 1999. - 270 с.
4. 4. Ando N., Morimoto К., Watanabe Т. et al. Enhancement of central dopaminergic activity in the kainate model of temporal lobe epilepsy: implication for the mechanism of epileptic psychosis // Neuropsychopharmacolog. - 2004. Vol. 29. - P. 1251-1258.
5. 5. Becker A., Grecksch G., Thiemann W. et al. Pentylenetetrazol-kindling modulates stimulated dopamine release in the nucleus accumbens of rats // Pharmacol. Bichem. Behav. - 2000. - Vol. 66, №2. - P. 425-428.
6. 6. Kaminski R.M., Witkin J.M., Shippenberg T.S. Pharmacological and genetic manipulation of kappa opioid receptors: effects on cocaine and pentylenetetrazol-induced convulsions and seizure kindling // Neuropharmacol. - 2007. - Vol. 52, №3. - P. 895-903.
7. 7. Lang A., Harro J., Soosaar A. et al. Role of NmethylD-aspartic acid and cholecystokinin receptors in apomorphine- induced aggressive behaviour in rats // Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. - 1995. - Vol. 351, №4. - P. 363-370.
8. 8. Loscher W., Czuczwar S.J. Studies on the involvement of dopamine D-l and D-2 receptors in the anticonvulsant effect of dopamine agonists in various rodent models of epilepsy // Eur. J. Pharmacol. - 1986. - Vol. 128, №1. - P. 55-65.
9. 9. Van Erp A.M.M., Miczek K.A. Aggressive behavior, increased accumbal dopamine, and decreased cortical serotonin in rats // J. of Neuroscience. - 2000. - Vol. 20, №24. - P. 9320-9325.