2012 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Хронические заболевания верхних отделов пищеварительного тракта у подростков, в том числе эрозивные гастродуодениты, представляют серьезную медико-социальную проблему ввиду их распространенности и высокого риска ранней инвалидизации. Это делает актуальным научные разработки в плане поиска наиболее эффективных мер патогенетически обоснованной терапии данной патологии [8]. Дисбаланс процессов генерации и детоксикации свободных радикалов является универсальным фактором деструкции мембранных образований и, следовательно, с позиций мембранной патологии - универсальным базовым механизмом патогенеза заболеваний пищеварительного тракта. Ранее, при исследовании особенностей локального биогенеза свободных радикалов в зависимости от различных вариантов структурных изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ) при хроническом гастродуодените у подростков, нами было установлено: в сравнении с поверхностным гастродуоденитом, при эрозивном имеют место выраженные нарушения свободнорадикального статуса СОЖ по типу формирования оксидативного стресса [1]. Результаты клинических исследований подтверждаются данными наших экспериментов, свидетельствующими о важной роли повреждающего действия свободных радикалов в формировании эрозивно-язвенного процесса в СОЖ [10]. Наличие патогенетического звена в виде нарушения свободнорадикального статуса СОЖ указывает на необходимость включения препаратов, обладающих антиоксидантным антирадикальным действием, в комплекс терапии эрозивного гастродуоденита у подростков.

В силу комплексного характера защитного детоксицирующего эффекта, одним из наиболее высоких рейтингов среди известных в настоящее время биоантиоксидантов обладает эхинохром А (2,3,5,7,8-пентагидрокси-6-этилнафталиндион-1,4) - спинохром, выделенный из панцирей морских ежей Strongylocentrotus intermedius и Strongylocentrotus nudus, обитающих на шельфе Тихоокеанского побережья России. Особенностью эхинохрома А является его способность останавливать цепные реакции свободнорадикального окисления несколькими способами. Эхинохром А - активный перехватчик свободных радикалов, хелатор металлов переменной валентности (железа и меди), являющихся катализаторами пероксидации; ингибитор функциональной активности липоксигеназ [9, 15]. Именно антиоксидантный антирадикальный эффект эхинохрома А лежит в основе противовоспалительного и цитопротективного действия этого вещества. В наших предыдущих исследованиях было получено клинико-экспериментальное обоснование применения эхинохрома А для коррекции и профилактики структурно-метаболических нарушений в системе органов дыхания [6]. Лекарственные препараты серии "Гистохром", созданные на основе этого морского природного соединения, активно используются в кардиологии, неврологии, офтальмологии, в том числе у детей [4, 9]. Однако данных о применении эхинохрома А при эрозивном гастродуодените (ЭГД) у подростков в доступной нам литературе не обнаружено.

Целью нашего исследования явилось изучение влияния эхинохрома А на биогенез свободных радикалов в слизистой оболочке желудка у подростков с эрозивным гастродуоденитом.

Материалы и методы

На базе клиники Хабаровского филиала ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ ОМиД проведено исследование, в которое были включены подростки с эрозивными гастродуоденитом, ассоциированным с H.pylori. Выявление H.pylori проводилось морфологическим методом и уреазным тестом. Средний возраст пациентов - 14,7±2,4 г., количество мальчиков - 30 (52,6%), девочек - 27 (47,4%). Пациенты были разделены на две рандомизированные группы, при этом использовался принцип стратифицированной рандомизации. В первую группу были включены пациенты, получившие стандартную медикаментозную терапию (n=35). Во вторую группу - подростки, получившие стандартную терапию в сочетании с эхинохромом А (n=22). На проведение исследования получено согласие Этического комитета Хабаровского филиала ДНЦ ФПД СО РАМН - НИИ ОМиД. Родители всех пациентов дали согласие на участие в исследовании.

Стандартная медикаментозная терапия включала трехкомпонентную семидневную эрадикационную схему: омепразол 20 мг 2 раза в день, амоксициллин 1 г 2 раза в день, кларитромицин 500 мг 2 раза в день. Эхинохром А в виде препарата "Раствор гистохрома 0,02% для инъекций" вводили внутримышечно по 2 мл через день. Курс составил 5 инъекций гистохрома. Всем пациентам проведено комплексное клинико-лабораторное и эндоскопическое обследование до лечения и на 10 дн. после начала лечения.

Методом хемилюминесценции оценивали свободнорадикальный статус СОЖ. В гомогенатах СОЖ спонтанную и индуцированную Fe²⁺ хемилюминесценцию (ХМЛ) исследовали по методу [3]. Определяли: светосумму за 1 мин спонтанной ХМЛ (Ssp), величина которой прямо коррелирует с интенсивностью генерации свободных радикалов; максимум быстрой вспышки (h) индуцированной ХМЛ, свидетельствующий о содержании гидроперекисей липидов: светосумму (Sind-1) за 2 мин после "быстрой" вспышки, отражающую скорость накопления перекисных радикалов липидной природы. Кинетику ХМЛ, инициированную перекисью водорода в присутствии люминола, анализировали по следующим параметрам [2, 11]: а) светосумме люминол-зависимого свечения в течение 1 мин (Slum), величина которой зависит от содержания гидроксильных радикалов; б) максимуму индуцированного перекисью водорода свечения (Н), амплитуда которого находится в прямой зависимости от потенциальной способности биологического объекта к перекисному окислению; в) светосумме за 2 мин индуцированного перекисью водорода свечения (Sind-2), величина которой обратна активности антиоксидантной антирадикальной защиты. Кроме того, определяли светосумму за 1 мин люцигенин-зависимой ХМЛ (Sluс), величина которой коррелирует с интенсивностью генерации супероксид-анион-радикала [1]. Интенсивность ХМЛ, измеренную в милливольтах, рассчитывали на 1 мг биосубстрата, выражали в относительных единицах.

Оценку качества жизни осуществляли с помощью двух опросников: SF-36, оценивающего общее здоровье, и GSRS (Gastrointestinal Symptom Rating) - опросника для оценки гастроэнтерологических симптомов [12, 14].

Полученные данные обработаны статистически с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты и обсуждение

С помощью сравнительного анализа ХМЛ-грамм (табл. 1) установлено отсутствие межгрупповых различий показателей исходного (до лечения) свободнорадикального статуса СОЖ у подростков с эрозивным гастритом двух исследуемых групп: "стандартная терапия" и "стандартная терапия+эхинохром А".

После стандартной терапии величины всех ХМЛ-показателей достоверно снизились в сравнении с аналогичными показателями группы "до лечения" на 17-33%. В отличие от последствий стандартной терапии, дополнительное включение в лечебный комплекс эхинохрома А сопровождалось более выраженным эффектом в отношении коррекции нарушений свободнорадикального статуса СОЖ. Угнетение процессинга свободных радикалов в целом (Ssp), в том числе супероксид-аниона (Sluс) и гидроксил-радикала (Slum), у пациентов группы "стандартная терапия + эхинохром А" происходило интенсивнее, чем в 5 группе "стандартная терапия", в 2,2; 2,4 и 2,7 раза соответственно. Скорость образования перекисных радикалов (Sind-1) и содержание гидроперекисей липидов (h) в группе "стандартная терапия + эхинохром А" в сравнении с группой "стандартная терапия" снизились в 1,9 и 2,2 раза соответственно.

Активация антиоксидантной антирадикальной защиты (Sind-2) и усиление перекисной резистентности (Н) в группе "стандартная терапия + эхинохром А" были выше, чем в группе "стандартная терапия", о чем свидетельствует снижение соответствующих показателей в 1,9 и 2,4 раза соответственно. По данным [13], в механизмах повышения активности антиоксидантной антирадикальной и антиперекисной защиты, опосредующих корригирущее влияние эхинохрома А в отношении проявлений оксидативного стресса, значимую роль играют повышение функциональной активности глутатион-пероксидазы и глутатион-редуктазы, увеличение содержания эндогенного альфа-токоферола.

Поскольку повышение активности систем детоксикации свободных радикалов и элиминация токсических продуктов радикальной и нерадикальной природы является одним из ключевых механизмов цитопротективного эффекта, то можно предположить, что данный эффект был реализован при включении в комплекс терапии эрозивного гастродуоденита эхинохрома А. В пользу этого свидетельствуют данные эндоскопического исследования. Заживление эрозий отмечалось в значительно большем количестве случаев в группе пациентов, получавших комплексную терапию, по сравнению с группой пациентов, получавших только базисное лечение: на фоне коррекции свободнорадикального статуса СОЖ эхинохромом А заживление эрозий на 10 дн. после лечения наблюдалось у 85% подростков, в группе "стандартная терапия" - лишь у 54%. Возможно, в восстановлении структурного гомеостаза СОЖ играет роль способность эхинохрома А активизировать экспрессию шаперона HSP70 и за счет мобилизации шаперонного механизма повышать защитный потенциал клетки [5]. Полученные нами результаты соответствуют данным литературы о способности эхинохрома А проявлять высокую регенераторную активность при лечении травм и воспалительных поражений глаз, в том числе у детей в возрасте от 1 мес. до 14 лет . Эхинохром А на 2-4 дн. сокращал сроки заживления роговицы без образования грубых рубцов [4, 9].

Важным критерием эффективности терапии является динамика показателей качества жизни. В предыдущих исследованиях нами выявлено наличие сильной корреляции между интенсивностью образования супероксид-анион и гидроксил-радикалов в СОЖ и показателями качества жизни у подростков с эрозивным гастродуоденитом [1]. Эффективная коррекция эхинохромом А этих нарушений свободнорадикального статуса СОЖ, взаимосвязанных со снижением качества жизни, как и ожидалось, существенно отразилась на динамике показателей качества жизни наших пациентов. Если у подростков группы "стандартная терапия" статистически значимое улучшение выявлено только по шкале рефлюкс-синдрома (PC) опросника GSRS, то в группе подростков, получивших эхинохром А, отмечалось достоверное улучшение по шкалам абдоминальной боли (АБ) и диспепсического синдрома (ДП) (табл. 2).

Анализ качества жизни после лечения, по данным опросника SF-36, у пациентов группы "стандартная терапия + эхинохром А" показал прогрессивное улучшение показателей физического (BP, GH) и психического компонентов здоровья (VT, SF, MH) в сравнении с показателями до лечения (табл. 3).

У пациентов, получивших только стандартную терапию, отмечено достоверное повышение показателей лишь по шкалам психического компонента здоровья VT и МН опросника SF-36, что проявлялось уменьшением симптомов астеновегетативного синдрома. Если до лечения (исходно) межгрупповых различий не выявлено, то после лечения у пациентов группы "стандартная терапия+эхонохромА" показатели ВР, GH, SF, RE, MH достоверно превышали аналогичные величины у подростков из группы "стандартная терапия" (табл. 3).

Таким образом, применение эхинохрома А в терапии подростков с эрозивным гастродуоденитом эффективно повышает местную антиоксидантную защиту, что оптимизирует соотношение процессов генерации/детоксикации свободных радикалов и способствует заживлению эрозий. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использования эхинохрома А в комплексной терапии эрозивного гастродуоденита у подростков. Разработка лекарственных форм эхинохрома для перорального применения, интенсивно проводящаяся в настоящее время [7], откроет новые перспективы для его использования в терапии гастродуоденальной патологии у детей.

Вывод

В отличие от стандартной терапии эрозивного гастродуоденита, комплексная терапия с включением эхинохрома А эффективно активирует локальную эндогенную антиоксидантную антирадикальную защиту и оптимизирует свободнорадикальный статус СОЖ, что способствует заживлению эрозий и сопровождается улучшением большинства показателей качества жизни.

Литература

1. 1. Ануфриева А.В., Лебедько О.А., Березина Г.П. и др. Особенности локального свободнорадикального статуса и показатели качества жизни у подростков с хроническим гастродуоденитом // Дальневост. мед. журнал. - 2011. - №2. - С. 6-11.
2. 2. Арутюнян А.В., Дубинина Е.Е., Зыбина Н.Н. Методы оценки свободнорадикального окисления и антиоксидантной системы организма: мет. рек. - СПб.: Наука, 2000. - 198 с.
3. 3. Владимиров Ю.А., Азизова О.А., Деев А.И. и др. Свободные радикалы в живых системах // Итоги науки и техники. Сер. биофизика. - М., 1991. - Т. 29. - 147 с.
4. 4. Гусева М.Р., Бесланеева М.Б. Клиническое обоснование эффективности применения антиоксидантного отечественного препарата "Гистохром" // Вестник офтальмологии. - 2010. - №3. - С. 37-40.
5. 5. Еременко Е. М, Антимонова О. Н., Шекалова О. Г. и др. Новые соединения, повышающие экспрессию шаперона HSP70, и их биологическая активность // Цитология. - 2010. - Т. 52, №3. - С. 235-241.
6. 6. Козлов В.К., Козлов М.В., Лебедько О.А. и др. Клинико-экспериментальное обоснование применения эхинохрома А для коррекции и профилактики структурно-метаболических нарушений в системе органов дыхания на ранних этапах онтогенеза // Дальневост. мед. журнал. - 2009. - №2. - С. 35-37.
7. 7. Козловская Э.П., Мищенко Н.П., Федореев С.А. и др. Создание нанокомплексов на основе биологически активных соединений морских гидробионтов и исследование их свойств // Перспективные направления развития нанотехнологий в ДВО РАН. - Владивосток, 2010. - Т. 3. - С. 98-109.
8. 8. Лобанов Ю.Ф. Особенности течения и исходы эрозивного гастродуоденита у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Томск, 2004. - 48 с.
9. 9. Мищенко Н.П., Федореев С.А., Багирова В.Л. Новый оригинальный отечественный препарат "Гистохром" // Хим.-фармацевт. журнал. - 2003. - Т. 37, №1. - С. 49-53.
10. 10. Флейшман М.Ю., Животова Е.Ю., Лебедько О.А. и др. Протективное действие аналога дерморфина седатина на индуцируемое индометацином повреждение слизистой оболочки желудка // Бюл. эксперим. биол. и мед. - 2009. - Т. 147, №7. - С. 72-75.
11. 11. Шерстнев М.П. Разработка хемилюминесцентных методик исследования плазмы и клеток крови для оценки состояния больных: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 1997. - 43 с.
12. 12. Юрьев В.К., Сайфулин М.Х. Оценка динамики качества жизни детей как критерий эффективности стационарного лечения // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - №6. - С. 7-11.
13. 13. Янькова В.И., Кнышова В.В., Ланкин В.З. Механизмы коррекции окислительного стресса антиоксидантами из морских гидробионтов при алиментарных дислипидемиях // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т. 30, №1.- С. 64-69.
14. 14. Kаroly R., Ahmed M. Reliability and validity of the Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS) and Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) questionnaire in dyspepsia: A six-country study // Health Qual Life Outcomes.- 2008. - Vol. 6. №12.
15. 15. Lebedev A.V., Ivanova M.V., Levitsky D.O. Iron chelators and free radical scavengers in naturally occurring polyhydroxylated 1,4-naphthoquinones // Hemoglobin. - 2008. - Vol. 32, №1. - P. 165-179.