2012 год № 3

Педиатрия

УДК 616.831-005.4-053.31

Д.А. Холичев¹,², В.С. Ступак¹, В.А. Филонов¹, Н.В. Фирсова¹, З.Н. Ерохова¹

Системный воспалительный ответ у новорожденных с поражением центральной нервной системы

¹Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева - Амурского, 35, тел.:8-(4212)-32-63-12, e-mail: nauka@mail.fesmu.ru;
²Перинатальный центр, 680000, ул. Истомина, 85, тел.: 8-(4212)-45-40-03, vsstupak@rambler.ru, г. Хабаровск

Контактная информация: Д.А. Холичев, e-mail: holdima2011@mai.ru

Резюме:

В статье представлены данные о течении воспалительной реакции у новорожденных с церебральной ишемией различной степени тяжести. При обследовании 198 новорожденных выявлен ряд особенностей течения воспалительной реакции. Установлено, что первичное угнетение сознания новорожденного указывает на наличие у него ишемии тяжелой степени, с возможным сочетанием с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями. Наличие гипертермии и олигоурии отражает степень тяжести церебральной ишемии. Степень тяжести церебральной ишемии подтверждается низкой концентрацией ФНО-α, с увеличением содержания ИФН-γ и ИЛ-8. Повышение концентрации ИЛ-4 является диагностическим критерием тяжести церебральной ишемии.

Ключевые слова:

церебральная ишемия, новорожденные, системный воспалительный ответ

D.A. Holichev^1,2, V.S. Stupak², V.A. Filonov¹, N.V. Firsova¹, Z.N. Erochova¹

Systemic inflammatory response in newborns with cns damage

¹Far Eastern state medical university,
²Khabarovsk Perinatal Center, Khabarovsk

Summary:

The article presents findings on a course of inflammatory reaction in newborns with cerebral ischemia of different severity. Examination of 198 newborns revealed a number of features of the inflammatory reaction. It was found out, that the primary consciousness suppression in the newborn indicated that he had ischemia in a severe degree, possibly combined with intra - and periventricular hemorrhage. The presence of hyperthermia and oligouria reflects the degree of severity of cerebral ischemia. The degree of severity of cerebral ischemia is confirmed by the low concentration of TNF-α, with the increase of content of IFN-γ and IL-8. The increase in concentrations of IL-4 is a diagnostic criterion of severity of cerebral ischemia.

Key words:

cerebral ischemia, newborns, systemic inflammatory response

Введение

В структуре детской инвалидности 35-45% поражений центральной нервной системы (ЦНС) являются последствиями перинатальной патологии, при этом большая часть патологии связывается с перенесенной асфиксией [1, 3, 5, 6, 8]. В настоящее время существует реальная трудность единого подхода к диагностике и оценке последствий неврологических отклонений перинатального происхождения [1, 6, 8]. Диагностика и восстановление нарушений гомеостаза динамических систем мозга, возникающее вследствие гипоксии плода и асфиксии новорожденного, представляют собой одну из самых актуальных проблем неонатологии, педиатрии, неврологии. Возникшие при этом изменения ведут к развитию системного воспалительного ответа, характеризующегося высвобождением медиаторов воспаления (интерлейкинов, фактора некроза опухоли -α, интерферонов) и сопровождающегося рядом клинических симптомов [7, 9, 10, 11, 12]. Знание клинико-лабораторных особенностей течения системной воспалительной реакции позволит определить тяжесть ишемии на ранних сроках, что поможет предотвратить повреждение клеток нервной ткани, ограничить очаг поражения и улучшить неврологический исход благодаря применению ранней интенсивной терапии, весь потенциал которой направлен на сохранение нейропластичности и усиление процессов репарации [6, 7, 8].

Целью настоящего исследования являлось изучение клинических и лабораторных проявлений системной воспалительной реакции у детей с ишемическим и геморрагическим поражением ЦНС с разработкой диагностических критериев ее развития.

Актуальность определяется тем, что внедрение новых диагностических технологий в неонатальную диагностику перинатальных поражений нервной системы у детей первых месяцев жизни позволит своевременно определить степень выраженности церебральной ишемии, провести комплексную терапию и профилактику инвалидности.

Материалы и методы

Обследовано 60 здоровых доношенных детей в возрасте 1-7 сут жизни (контрольная группа) и 138 новорожденных детей с гипоксическим и геморрагическим поражением центральной нервной системы различной степени тяжести и гестационного возраста в условиях отделения реанимации новорожденных (основная группа).

Новорожденные основной группы распределялись на подгруппы:

1. Новорожденные с церебральной ишемией I ст., n=12 (доношенные n=6 и недоношенные n=6).

2. Новорожденные с церебральной ишемией II ст., n=108 (доношенные n=38 и недоношенные n= 70; без внутрижелудочковых кровоизлияний (ВЖК) n=50, с ВЖК I ст. n=42, ВЖК II и III ст. n=16).

3. Новорожденные с церебральной ишемией III степени, n=18 (доношенные n=8 и недоношенные n=10).

Всем новорожденным проводили клиническое обследование с применением "Профиля угнетения-раздражения (А.Б. Пальчик, 1993) [6]. Использовали 5 основных шкал "Профиля":

1) общей активности (ОА) - двигательная активность, движения глаз, крик, реакция на раздражение, судороги, тремор;

2) мышечного тонуса (Т);

3) периостальных глубоких рефлексов (Р) - биципитальный, коленный;

4) рефлексов новорожденного (РН) - сосательный, верхний хватательный, Моро, опоры, шаговый, Галанта, Бабинского;

5) вегетативных показателей (В) - зрачки, сердцебиение, дыхание [6].

Мы вычисляли средний показатель в баллах по формуле: Х = у/п, где X - средняя оценка показателя в баллах; у - суммарная оценка "Профиля"; п - количество использованных субшкал.

Оценивался ряд клинических симптомов, не вошедших в "Профиль", но являвшихся, на наш взгляд, следствием процесса воспаления (температура, темп диуреза, функционирование ЖКТ).

Объектом обследования была пуповинная и венозная кровь новорожденных детей первой недели жизни. Программа обследования включала: определение концентрации интерлейкина-8 (ИЛ-8), интерлейкина-4 (ИЛ-4), фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), интерферона-α (ИФН-α), интерферона-j (ИФН-j) в сыворотке новорожденных методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Для определения концентрации интерлейкинов использовались наборы реагентов ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ "ИФА-БЕСТ" (Новосибирск).

Статистическая обработка данных проводилась методом вариационной статистики с помощью программы Microsoft Office 2003 (Excel).

Результаты и обсуждение

Из 138 детей основной группы 52 (37,68%) были доношенными, а 86 (62,32%) родились с гестационным возрастом 29-37 нед. Все дети родились от беременностей высокого риска (угроза прерывания, токсикоз в 1 триместре, анемия, гестоз, эпизоды острых инфекционных болезней и обострение хронических воспалительных заболеваний).

Нами проведен анализ клинических проявлений с использованием "Профиля угнетения-раздражения" (А.Б. Пальчик, 1993). Данные представлены в табл. 1.

В контрольной группе новорожденных значения "Профиля" соответствуют балансу угнетения-раздражения.

В группе новорожденных с церебральной ишемией I ст. у доношенных наблюдалось легкое раздражение, у недоношенных - легкое угнетение. В группе новорожденных с церебральной ишемией II ст. у доношенных и недоношенных отмечено выраженное угнетение. В подгруппе новорожденных с ишемическим поражением ЦНС: у доношенных - умеренное, у недоношенных - выраженное угнетение. В подгруппе с субэпендимальными кровоизлияниями у доношенных и недоношенных - выраженное угнетение, при сочетании церебральной ишемии II ст. с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями (недоношенные) - выраженное угнетение. В группе новорожденных с церебральной ишемией III ст. у доношенных и недоношенных - выраженное угнетение (табл. 1).

Гипертермия отмечалась в 30,4% наблюдений. Зафиксированы колебания температуры тела от 37,2 до 39,6°С. Связь с инфекцией во всех вышеперечисленных случаях не прослеживалась. Гипертермия наблюдалась у 8,3% новорожденных с церебральной ишемией I ст. Частота встречаемости данного симптома у новорожденных с церебральной ишемией II ст. в подгруппе с ишемическим поражением головного мозга составляет 24%, в подгруппе с субэпендимальными кровоизлияниями -14,3% случаев. При сочетании ишемии II ст. с субэпендимальными, интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями у 2/3 новорожденных зафиксирован подъем температуры. При церебральной ишемии III ст. гипертермия также наблюдалась нами у 2/3 новорожденных.

Таблица 1 Клинические проявления воспалительной реакции у новорожденных детей с церебральной ишемией различной степени тяжести (n=138)
Клинические проявления	Церебральная ишемия
Клинические проявления	I ст. (n=12)	II ст. (n=108)	III ст. (n=18)
"Профиль возбуждения-угнетения" Доношенные Недоношенные	+0,27±0,03 -0,29±0,03	-1,1±0,3 -1,52±0,03	-1,52±0,2, -1,65±0,22
Гипертермия	1	29	12
Олигоурия	3	48	12
Нарушение моторики кишечника	2	74	16

Олигоурия (диурез менее 1 мл/кг/ч) возникает при воспалении вследствие нарушения процессов фильтрации низкомолекулярных патогенов, вызывающих повреждение гломерулярных мембран [2, 3]. При церебральной ишемии I ст. олигоурия встречается у 1/4 новорожденных подгруппы. Данный симптом при церебральной ишемии II ст. наблюдался нами у 44,44% новорожденных. Из них в подгруппе с ишемическим поражением ЦНС - у 36%, при сочетании с субэпендимальными кровоизлияниями - у 47,61%, а при сочетании с субэпендимальными, интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями - приблизительно в 2/3 случаев. У новорожденных с церебральной ишемией III ст. олигоурия наблюдалась у 2/3 новорожденных данной подгруппы.

В качестве лабораторного критерия мы использовали концентрации первичных медиаторов воспаления (интерлейкины, фактор некроза опухоли-α, интерфероны-α, γ). ИЛ-8, ФНО-α, ИФН-α, ИФН-γ относятся к провоспалительным, а ИЛ-4 к противовоспалительным цитокинам. Данные представлены в табл. 2.

При исследовании установлено, что концентрация ФНО-α в контрольной группе составляла 7,18±1,97 пг/мл. В основной группе этот показатель был значительно ниже: при церебральной ишемии II-III ст. у доношенных новорожденных - 45%, недоношенных - около 40% от значений контрольной группы. Концентрация ФНО-α составила при субэпендимальных кровоизлияниях 26%, а при интра- и перивентрикулярных - 22,28% от концентрации контрольной группы. Наши данные подтверждают результаты, полученные A.J. Bruce и соавт. (1999), показавших в экспериментальной работе большую вероятность развития сочетанного поражения вещества головного мозга при сниженном уровне ФНО-α.

Концентрация ИФН-α в контрольной группе составляла 4,92±3,24 пг/мл. Во всех подгруппах основной группы определенные нами концентрации ИФН-α были достоверно (р<0,05) выше контрольных. Максимальные значения у доношенных новорожденных наблюдались при церебральной ишемии I ст. - концентрация в 1,36 раза больше, чем в контроле. При церебральной ишемии III ст. - значения в 1,09 раза больше, чем в контрольной группе. Концентрация ИФН-α у недоношенных с церебральной ишемии I ст. - в 1,35 раза больше контрольных. У новорожденных с церебральной ишемией II ст. в подгруппе с ишемией концентрация ИФН-α в 1,36 раза, а при сочетанном поражении в 1,68 раза больше, чем в контрольной группе. В подгруппе новорожденных с церебральной ишемии III ст. концентрация ИФН-α в 1,06 раза превышает значения контрольной группы.

Показатели ИФН-γ, ИЛ-8 и ИЛ-4 изменяются более выраженно. Концентрация ИФН-γ в контрольной группе составила 1,78±0,37 пг/мл. Отмечено статистически достоверное (р<0,05) нарастание концентраций ИФН-γ при увеличении степени тяжести церебральной ишемии доношенных новорожденных (I ст. - в 11,92 раза, II ст. - в 19,01 раза, III ст. - в 28,72 раза). Значения ИФН-γ при субэпендимальных кровоизлияниях - в 19,7 раза больше контрольных. У недоношенных концентрации ИФН-γ изменяются аналогично: при церебральной ишемии I ст. - в 17,23 раза, II ст. - 21,93 раза, III ст. - 26,47 раза больше, чем в контроле, в подгруппе с субэпендимальными кровоизлияниями - в 23,6 раза, при интра- и перивентрикулярных кровоизлияниях концентрация больше контроля в 20,74 раза.

Таблица 2 Лабораторные проявления воспалительной реакции у новорожденных с церебральной ишемией различной степени тяжести (n=138)
Показатель	ФНО-α, пг/мл	ИФН-α, пг/мл	ИФН-γ, пг/мл	ИЛ-8, пг/мл	ИЛ-4, пг/мл
ЦИ I ст. (n=12): - доношенные - недоношенные	1,03± 0,05 1,23 ±0,22	6,7±2,03 6,67±1,97	21,23±4,45 30,67±3,64	7,7±1,55 7,57±2,2	11,6±2,62 14,17±4,22
ЦИ II ст. (n=50) - доношенные - недоношенные	3,21±0,81 2,8±1,01	5,43±0,87 6,71±1,44	33,85±6,06 39,04±5,73	16,46±3,7 25,86±7,3	8,09±1,82 5,67±1,24
ЦИ II ст. ВЖК I ст. (n=18): - доношенные - недоношенные	1,87±0,04 2,02±0,52	4,5±1,1 4,62±0,98	35,07±3,24 42,02±3,86	11,47±1,8 12,3±2,5	9,57±1,04 10,22±1,86
ЦИ II ст., ВЖК II и III ст. (n=16).	1,6±0,15	8,27±2,84	36,93±0,01	23,3±5,73	5,9±1,23
ЦИ III ст. (n=18): - доношенные - недоношенные	3,33 ±1,01 2,68±0,7	5,4 ±1,05 5,22±1,32	51,13±7,33 47,12±10,8	36,5±3,66 34,04±5,9	2,51±0,74 3,56±0,81
Группа контроля (n=60)	7,18± 1,97	4,92± 3,24	1,78± 0,37	10,4±2,96	0,86± 0,11

Примечание. ЦИ I, II и III - церебральная ишемия I, II и III ст.; ВЖК I - субэпендимальные кровоизлияния; ВЖК II и III - интра- и перивентрикулярные кровоизлияния.

Наряду с этим, показатели ИЛ-8 представлены следующим образом. Концентрация IL-8 в контрольной группе - 10,41±2,96 пг/мл. У доношенных новорожденных концентрация ИЛ-8 при церебральной ишемии I ст. - 73,96% от контрольной. При церебральной ишемии II ст.- концентрация в 1,58 раза, а при церебральной ишемии III ст.- в 3,5 раза больше, чем в контрольной группе. В подгруппе с сочетанными поражениями ЦНС концентрация ИЛ-8 также больше контрольной при субэпендимальных кровоизлияниях - в 1,18 раза, а с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями в - 2,28 раза.

Концентрация IL-4 в контрольной группе составила 0,86±0,11 пг/мл. Во всех подгруппах основной группы значения IL-4 значительно выше. Нами отмечен ряд закономерностей при изменении степени тяжести церебральной ишемии. У доношенных детей в подгруппе с церебральной ишемией I ст. показатели IL-4 в 13,48 раза, II ст. - в 9,4 раза, III ст. - в 2,91 раза больше значений контрольной группы. В подгруппе с сочетанным поражением ЦНС концентрация IL-4 в 11,12 раза больше показателей контрольной группы. У недоношенных новорожденных концентрации IL-4 достоверно больше контрольных во всех группах. В подгруппе с церебральной ишемией I ст. значения IL-4 в 16,4 раза, II ст. - в 6,59 раза, III ст.- в 4,13 раза больше значений контрольной группы. Концентрация IL-4 в подгруппе с субэпендимальными в 11,88 раза, а с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями - в 6,8 раза больше.

Выводы

Первичное угнетение сознания новорожденного указывает на наличие у него ишемии тяжелой степени, с возможным сочетанием с интра- и перивентрикулярными кровоизлияниями.
Гипертермия и олигоурия отражают степень тяжести церебральной ишемии.
Степень тяжести церебральной ишемии подтверждается низкой концентрацией ФНО-α, с увеличением содержания ИФН-γ и ИЛ-8.
Повышение концентрации ИЛ-4 является диагностическим критерием тяжести церебральной ишемии.

Литература

1. Барашнев Ю.И., Розанов А.В., Панов В.О. и др. Роль гипоксически-травматических повреждений гловного мозга в формировании инвалидности с детства // Рос. вестник перинат. и педиатрии. - 2006. - № 4. - С. 41-46.
2. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Симбирцев А.С. и др. // International Journal on Immunorehabilitation. - 2000. - Vol. 2. - № 1. - Р. 175-185.
3. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга.- М.: Медицина, 2001.- 328 с.
4. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Биомаркеры в современной медико-биологической практике // Биомед. химия. - 2010. - № 4. - С. 119-124.
5. Михалев Е.В., Ермоленко С.П., Филиппов Г.П. // Внутрижелудочковые кровоизлияния у недоношенных новорожденных. - Томск: CибГМУ, 2008. - 86 с.
6. Пальчик А.Б., Шабалов Н.П. Гипоксически-ишемическая энцефалопатия новорожденных. - М., 2009. - 237 с.
7. Шабалов Н.П., Иванов Д.О. Сепсис новорожденных. Современные проблемы диагностики и лечения // Педиатрия. - 2003. - № 5. - С. 46-56.
8. Шунько Е.Е. Організація медичної допомоги новонародженим-проблеми та перспективи // Жіночий лікар. - 2007. - № 6. - С. 9-10.
9. Alcala-Barraza S. R., Lee M.S., Hanson L.R. et al. // J. Drug Target. - 2010. - Vol. 18, № 3. - P. 179-190.
10. Chang Li-wen, Liu Jing. Регулирующее влияние цитокинов на церебральную гемодинамику у новорожденных детей при гипоксической/ишемической энцефалопатии и его механизм // Zhogguo xiaoer jijiu yixue = Chin. Pediat. Emerg. Med. - 2006. - Vol. 13, № 2. - Р. 45.
11. Heidema A.G., Wang P., van Rossum C.T. et. al. // Physiol. Behav. - 2010. - Vol. 99, № 1. - P. 1-7.
12. Yoshii A., Constantine-Paton M. // Dev. Neurobiol. - 2010. - Vol. 70, № 5. - P. 304-322.