2012 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Сердечно-сосудистая система плода является одной из наиболее уязвимых при антенатальной гипоксии [7]. Гипоксическое воздействие снижает пролиферативную активность фетальных кардиомиоцитов [43], повышает апоптозный индекс КМЦ, обеспечивает преждевременный выход незрелых КМЦ из пролиферативного пула, снижает экспрессию белков теплового шока и увеличивает количество β₁-адренорецепторов в ткани фетального миокарда [16]. Аналогичные изменения регистрируются в миокарде новорожденных млекопитающих, перенесших антенатальную гипоксию [4, 43]. В ранее проведенных нами исследованиях было показано, что в сердце 7-суточных белых крыс, перенесших тяжелую антенатальную гипоксию, сохраняется дисбаланс оксидантно-прооксидантных факторов, что позволяет говорить о наличии оксидативного стресса на органном уровне [5].

Постгипоксические изменения тканевого гомеостаза миокарда снижают структурный резерв миокарда, который формируется у млекопитающих, преимущественно, на ранних этапах онтогенеза [2]. У взрослых экспериментальных животных, перенесших антенатальную гипоксию, регистрируется гипертрофия КМЦ, повышена уязвимость сердца к ишемическому повреждению [30, 45]. Эпидемиологические исследования показали положительную корреляцию между гипоксическими нарушениями внутриутробного развития и риском развития ишемической болезни сердца у пожилых пациентов [17].

В связи с этим, поиск факторов, повышающих устойчивость фетальных и неонатальных кардиомиоцитов млекопитающих к гипоксическому воздействию, является актуальной проблемой современной фундаментальной медицины.

Обсуждение

Кардиопротективные свойства опиоидных пептидов и полиаминов. Протективные свойства опиоидных пептидов (ОП) при гипоксическом повреждении миокарда хорошо известны. Этому вопросу посвящено множество обзорных и экспериментальных статей [32, 47]. ОП являются одним из трех основных тканевых факторов, обеспечивающих кардиопротективный эффект ишемического прекондиционирования миокарда [8, 32]. По данным А. Valtchanova-Matchouganska, J.A. Ojewole (2003), в реализацию ишемического прекондиционирования миокарда вовлечены δ- и κ-опиоидные рецепторы (ОР): агонисты δ- и κ-ОР улучшают состояние экспериментальных животных, подвергнутых экспериментальному инфаркту миокарда, снижают уровень смертности [40]. По мнению В.В. Абрамченко (2001), наиболее вероятным механизмом защиты организма от острой гипоксии опиоидными пептидами является их способность снижать кислородный запрос тканей [1]. Ишемия миокарда индуцирует целый ряд неблагоприятных изменений в миокарде, которые усугубляются неизбежным при гипоксии повышением симпатического тонуса. Опиоидные пептиды предотвращают массивный выброс катехоламинов в кровь и их высвобождение из пресинаптических терминалей в миокарде [22].

Кардиопротективный эффект опиоидных пептидов может быть реализован через систему оксида азота NO-NOS. Система NO-NOS вовлечена в многие эффекты ОП [38]. Синтетический аргининсодержащий аналог лей-энкефалина даларгин способен через систему L-Arg-NOS-NO оптимизировать процессы микроциркуляции в очаге повреждения [11]. Согласно ранее проведенным нами исследованиям, безаргининовые аналоги синтетического лей-энкефалина даларгина и синтетического дерморфина седатина, в отличие от аргининсодержащих пептидов, не оказывают антиоксидантного действия и не влияют на ДНК-синтетическую активность слизистой оболочки желудка белых крыс [3, 13]. Опиоидные пептиды и NO оказывают ингибирующее влияние на адренергические механизмы в миокарде [22]. Как и опиоидные пептиды, NO является важным фактором ишемического прекондиционирования миокарда [32].

Еще одним механизмом влияния опиоидных пептидов на миокард млекопитающих в условиях гипоксического воздействия может быть взаимодействие с системой полиаминов. Эти молекулы известны как важные медиаторы клеточного роста и пролиферации, регуляторы внутриклеточного уровня ионов кальция и проницаемости митохондриальных мембран [27]. Полиамины, являясь низкомолекулярными поликатионами, способны связываться с внутриклеточными отрицательно заряженными молекулами (РНК, ДНК, белками и т.д.), изменять их активность, регулировать экспрессию генов [26]. Полиамины являются эндогенными "уборщиками" (скавенджерами) активных кислородных метаболитов и, соответственно, защищают ДНК, липиды и белки от оксидативного повреждения [28, 36]. Экзогенное введение спермидина значительно снижает возрастные оксидативные повреждения протеинов у мышей [23].

Опиоидные пептиды влияют на уровень полиаминов в тканях. Подкожное введение бета-эндорфина повышает в тканях сердца новорожденных крыс уровень полиаминов и активность орнитиндекарбоксилазы - ключевого фермента синтеза полиаминов [18]. Лей-энкефалин, преимущественный агонист δ-ОР, увеличивает активность орнитиндекарбоксилазы в кардиомиоцитах млекопитающих [37]. Синтетический лей-энкефалин даларгин стимулирует репаративные процессы в поврежденной слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки на фоне активации орнитиндекарбоксилазы; неселективный антагонист ОР налоксон отменяет оба эффекта [14].

Сердечные полиамины, как и опиоидные пептиды, связаны с системой NO-NOS. Вместе с тем, данные о характере этой связи противоречивы. Многочисленные данные свидетельствуют об антагонизме систем NOS-NO и полиаминов. Y. Lin et al. (2010) сообщили об угнетении eNOS и снижении NO в тканях миокарда при индукции активности орнитиндекарбоксилазы [31]. NO ингибирует пролиферацию гладких миоцитов сосудов через угнетение активности орнитиндекарбоксилазы при атеросклерозе [42]. Спермидин снижает продукцию воспалительных цитокинов, индуцированную воздействием липополисахаридов, в культуре мышиной микроглии; при этом значительно снижается экспрессия iNOS и COX-2, IL-6 и TNF-α [48]. G. Wu et al. (2004), напротив, зарегистрировали выраженную положительную корреляцию между активностью NO-синтазы и уровнем полиаминов в тканях плода и плаценты [44].

Данные о влиянии полиаминов на миокард также противоречивы. Полиамин путресцин оказывает кардиотонический эффект, связанный с повышением уровня цАМФ [19]. Показана возможность прямого взаимодействия путресцина с β-адренорецептором; путресцин можно считать неселективным агонистом β-адренорецепторов [35]. Орнитиндекарбоксилазная активность в сердце быстро повышается в ответ на воздействия, индуцирующие гипертрофию миокарда [20, 31]. При этом в КМЦ регистрируется повышение внутриклеточного уровня ионов кальция [31], активация апоптоза КМЦ [20]. Напротив, имеются данные о кардиопротективном эффекте полиаминов. Показано, что связывание полиаминов с инозитолтрифосфатными рецепторами во время постишемической реперфузии способно снизить аритмогенную активность миокарда [21]. Ишемическое прекондиционирование повышает активность орнитиндекарбоксилазы и уровень спермидина и спермина в миокарде [49, 50], что сопровождается повышением противоишемической защиты миокарда.

Разобраться с противоречиями о влиянии полиаминов на миокард позволила работа L. Han et al., (2007). Авторами выяснено, что добавление перед моделированием ишемически-реперфузионного шока экзогенного спермидина или спермина уменьшает повреждение КМЦ - снижает апоптозный индекс, предупреждает выделение цитохрома С из митохондрий, снижает активность каспаз и уменьшает цитозольную концентрацию кальция. Путресцин в аналогичной концентрации вызывает противоположные эффекты [25]. Дело в том, что в миокарде в условиях ишемии происходит индукция еще одного фермента полиаминового метаболизма - спермидин-спермин-ацетил-трансферазы (SSAT), этот фермент превращает полиамин путресцин, повреждающий миокард, в полиамин спермидин, оказывающий кардиопротективное действие [39].

Таким образом, анализ данных литературы и собственные исследования позволяют предполагать важную роль опиоидных пептидов в защите миокарда млекопитающих от гипоксического воздействия и вовлеченности системы полиаминов в реализацию кардиопротективного эффекта опиоидов.

Потенциальная роль опиоидных пептидов и полиаминов в постгипоксической защите миокарда на ранних этапах онтогенеза млекопитающих. Система ОП играет важную роль в развитии сердечно-сосудистой системы в ранних периодах онтогенеза. Содержание ОП в миокарде новорожденных млекопитающих выше, чем у взрослых [34]. Количество ОР в миокарде может быть сравнимо с количеством таких рецепторов в мозге [6]. Работы C. Ventura еt al. (2003) демонстрируют участие опиоидной системы в паракринной регуляции кардиогенеза, при этом основная роль в реализации влияния ОП на ранний постнатальный морфогенез миокарда принадлежит κ-ОР [41].

ОП оказывают влияние на пролиферацию клеток миокарда в ранние периоды постнатального онтогенеза млекопитающих [9, 10, 34]. Неселективная блокада ОР налоксоном приводит к повышению ДНК-синтетической активности миокарда новорожденных крыс [10]. Характер эффекта ОП зависит от дозы, кратности введения вещества и его тропности к различным субпопуляциям ОР. Повторное [9] и однократное [10] введение агонистов μ-ОР вызывает стимуляцию пролиферативных процессов в миокарде новорожденных животных. Полученные эффекты авторы связывают с воздействием пептидов на μ-ОР, располагающиеся на симпатических терминалях сердца, и с уменьшением адренергических влияний.

Раннее постнатальное введение смешанного агониста μ\δ-ОР синтетического аналога дерморфина седатина новорожденным белым крысам, перенесшим тяжелую антенатальную гипоксию, достоверно снижает летальность животных и нивелирует признаки оксидативного стресса как на организменном, так и на органном уровне: мы регистрировали нормализацию параметров прооксидантно-антиоксидантной системы в сыворотке крови животных и тканях миокарда [5]. Возможно, это отражает физиологическую роль эндогенных опиоидных пептидов в компенсации постгипоксических нарушений. Содержание эндогенных опиоидов в родах и после них значительно возрастает, что повышает адаптивные возможности потомства [12, 24]. Активация эндогенных ОП, как части стресслимитирующих систем организма, является важным компонентом адаптации организма к внеутробным условиям существования [47]. Сниженный уровень энкефалинов у преждевременно рожденных животных может обусловливать более сложную и длительную адаптацию новорожденного [15]. По данным M.C. Golub et al. (1991), агонисты ОР устраняют негативные последствия перинатальной гипоксии у новорожденных [24].

Полиамины играют существенную роль в развитии плода млекопитающих [29]. По мнению G. Wu et al. (2004), полиамины могут выполнять важную роль в предотвращении задержки внутриутробного развития плода млекопитающих и, соответственно, профилактике многих заболеваний взрослого возраста [44]. Исследования L.D. Longo et al. (1993) показывают существенное возрастание активности орнитиндекарбоксилазы и концентрации полиаминов в мозге плодов крыс, подвергнутых гипоксическому воздействию. По мнению авторов, полиамины могут быть важным фактором коррекции постгипоксических нарушений в антенатальном периоде [33].

Заключение

Таким образом, фармакологические препараты на основе опиоидных пептидов и полиаминов могут быть перспективными средствами коррекции дизадаптационных состояний новорожденных, перенесших антенатальную гипоксию. Возможно, применение таких препаратов поможет уменьшить негативные кардиальные последствия антенатальной гипоксии и, соответственно, риск развития сердечно-сосудистых катастроф в последующих периодах онтогенеза.

Литература

1. 1. Абрамченко В.В. Антиоксиданты и антигипоксанты в акушерстве. - СПб.: Изд-во "ДЕАН", 2001. - 400 с.
2. 2. Бродский В.Я. Полиплоидия в миокарде. Компенсаторный резерв сердца // Бюлл. эксперим. биологии и медицины - 1995. - № 5. - С. 454-458.
3. 3. Животова Е.Ю., Флейшман М.Ю., Сазонова Е.Н. и др. Влияние даларгина на процессы синтеза ДНК в слизистой оболочке желудка белых крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - № 9. - С. 288-290.
4. 4. Зубенко С.И., Сазонова Е.Н. Влияние антенатальной гипоксии на тканевой гомеостаз миокарда белых крыс // Успехи совр. естествознания. - 2011. - № 8. - С. 105-106
5. 5. Крыжановская С.Ю., Сазонова Е.Н., Лебедько О.А. и др. Влияние внутриутробной гипоксии на тканевой гомеостаз миокарда // Дальневост. мед. журнал. - 2007. - № 2. - С. 82.
6. 6. Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н. Опиоидные нейропептиды, стресс и адаптационная защита сердца. - Томск: Изд-во ТГУ, 1994. - 350 с.
7. 7. Малькович Е.П. Отсроченный риск кардиоваскулярной патологии у новорожденных с хронической внутриутробной окисиуглеродной интоксикацией: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Хабаровск, 2004. - 26 с.
8. 8. Маслов Л.Н., Лишманов Ю.Б., Соленкова Н.В. Адаптация миокарда к ишемии. Первая фаза ишемического прекондиционирования // Успехи физиол. наук. - 2006. - 37. - № 3. - С. 25-41.
9. 9. Мельникова Н.П. Участие регуляторных пептидов в морфогенезе миокарда белых крыс: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Хабаровск, 2004. - 33 с.
10. 10. Сазонова Е.Н. Влияние регуляторных пептидов на процессы пролиферации в различных клеточных популяциях белых крыс на раннем этапе постнатального онтогенеза: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Хабаровск, 2004. - 34 с.
11. 11. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция: влияние лекарственных препаратов. - Хабаровск: Хаб. краевая тип., 2010. - 128 с.
12. 12. Соколова Н.А., Маслова М.В., Маклакова А.С. и др. Пренатальный гипоксический стресс: физиологические и биохимические последствия, коррекция регуляторными пептидами // Успехи физиол. наук. - 2002. - № 2. - С. 56-67.
13. 13. Флейшман М.Ю., Животова Е.Ю., Лебедько О.А. и др. Механизмы влияния аргининсодержащего аналога дерморфина на пролиферативные процессы в слизистой оболочке желудка белых крыс // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2007. - № 3. - С. 309-311.
14. 14. Ярыгин К.Н., Шитин А.Г., Полонский В.М. и др. Эффект гексапептида даларгина на орнитиндекарбоксилазную активность в слизистой двенадцатиперстной кишки крыс при экспериментальной дуоденальной язве // Бюлл. эксперим. биологии и медицины. - 1987. - № 3. - С. 319-321.
15. 15. Aurich J.E., Dobrinski I., Petersen A. et al. Influence of labor and neonatal hypoxia on sympathoadrenal activation and methionine enkephalin release in calves // Am. J. Veterinary Res. - 1993. - № 8. - P. 1333-1338.
16. 16. Bae S., Xiao Y., Li G., Casiano C.A., Zhang L. Effect of maternal chronic hypoxic exposure during gestation on apoptosis in fetal rat heart // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - Vol. 285. - Р. H983-H990.
17. 17. Barker D.J., Gluckman P.D., Godfrey K.M. et al. Fetal nutrition and cardiovascular disease in adult life // Lancet. - 1993. - Vol. 341. - P. 938-941.
18. 18. Bartolome J.V., Bartolome M.B., Daltner L.A. et al. Effects of beta-endorphin on ornithine decarboxylase in tissues of developing rats: a potential role for this endogenous neuropeptide in the modulation of tissue growth // Life Sci. - 1986. - Vol. 38(25). - P.2355-2362.
19. 19. Bordallo C., Cantabrana B., Velasco L. et al. Putrescine modulation of acute activation of the adrenergic system in the left atrium of rat // Eur. J. Pharmacol. - 2008. - Vol. 598. - P. 68-74.
20. 20. Cetrullo S., Tantini B., Facchini A. et al. A pro-survival effect of polyamine depletion on norepinephrine-mediated apoptosis in cardiac cells: role of signaling enzymes // Amino Acids. - 2011. - № 40(4). - Р. 1127-1137.
21. 21. Du X.J., Anderson K.E., Jacobsen A. et al. (1995) Suppression of ventricular arrhythmias during ischemia-reperfusion by agents inhibiting Ins(1,4,5)P3 release // Circulation. - 1995. - Vol. 91. - P. 2712-2716.
22. 22. Ebrahimi F., Tavakoli S., Hajrasouliha A.R. et al. Involvement of endogenous opioid peptides and nitric oxide in the blunted chronotropic and inotropic responses to beta-adrenergic stimulation in cirrhotic rats // Fundam. Clin. Pharmacol. - 2006. - № 20(5). - P. 461-471.
23. 23. Eisenberg T., Knauer H., Schauer A. et al. Induction of autophagy by spermidine promotes longevity // Nat. Cell Biol. - 2009. - Vol. 11. - P.1305-1314.
24. 24. Golub M.S., Eisele J.H., Donald J.M. Effect of intrapartum meperedine on behavioral consequences of neonatal oxygen deprivation in rhesus monkey infants // Dev. Pharmakol. Ther. - 1991. - № 16(4). - P. 231-240.
25. 25. Han L., Xu C., Jiang C. et al. Effects of polyamines on apoptosis induced by simulated ischemia/reperfusion injury in cultured neonatal rat cardiomyocytes // Cell Biol. Int. - 2007. - № 31(11). - Р. 1345-1352.
26. 26. Igarashi K., Kashiwagi K. Polyamines: mysterious modulators of cellular functions // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2000. - Vol. 271. - P.559-564.
27. 27. Ignarro L.J., Buga G.M., Wei L.H. Role of the arginine nitric oxide pathway in the regulation of vascular smooth muscle cell proliferation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2001. - Vol. 98. - Р. 74202-74208.
28. 28. Kitada M., Naito Y., Igarashi K. et al. Possible mechanism of inhibition by polyamines of lipid peroxidation in rat liver microsomes // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1981. - Vol. 33. - P.487-449.
29. 29. Kwon H., Wu G., Bazer F.W., Spencer T.E. Developmental changes in polyamine levels and synthesis in the ovine conceptus // Biol. Reproduction. - 2003. - Vol. 69. - P. 1626-1634.
30. 30. Li G., Bae S., Zhang L. Effect of prenatal hypoxia on heat stress-mediated cardioprotection in adult rat heart // AJP - Heart. - 2004. - № 286 (5). - P. H1712-H1719.
31. 31. Lin Y., Liu J.C., Zhang X.J. et al. Downregulation of the ornithine decarboxylase/polyamine system inhibits angiotensin-induced hypertrophy of cardiomyocytes through the NO/cGMP-dependent protein kinase type-I pathway // Cell Physiol. Biochem. - 2010. - № 25(4-5). - P. 443-450.
32. 32. Lochner A., Marais E., Genade S., et al. Protection of the ischaemic heart: investigations into the phenomenon of ischaemic preconditioning // Cardiovasc. J. Afr. - 2009. - № 20(1). - P. 43-51.
33. 33. Longo L.D., Packianathan S., McQueary J.A. et al. Acute hypoxia increases ornithine decarboxylase activity and polyamine concentrations in fetal rat brain // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1993. - № 90(2). - P. 692-696.
34. 34. McLaughlin P.J., Wu Y. Opioid gene expression in the developing and adult rat heart // Dev. Dyn. - 1998. - № 211(2). - P. 153-163.
35. 35. Meana C., Bordallo J., Bordallo C. et al. Functional effects of polyamines via activation of human β1- and β2-adrenoceptors stably expressed in CHO cells // Pharmacol. Reports. - 2010. - Vol. 62. - P. 696-706.
36. 36. Merentie M., Uimari A., Pietilä M. et al. Oxidative stress and inflammation in the pathogenesis of activated polyamine catabolism-induced acute pancreatitis // Amino Acids. - 2007. - Vol. 33. - P. 323-330.
37. 37. Pignatti C., Stanic I., Stefanelli C. et al. Modulation of the induction of ornithine decarboxylase by some opioid receptor agonists in immune cells and cardiomyocytes // Mol. Cell Biochem. - 1998. - № 185(1-2). - P. 47-53.
38. 38. Pol O. The involvement of the nitric oxide in the effects and expression of opioid receptors during peripheral inflammation // Curr. Med. Chem. - 2007. - № 14(18). - P. 945-1955.
39. 39. Ryu J.H., Cho Y.S., Chun Y.S., Park J.W. Myocardial SSAT induction via AMPK signaling and its implication for ischemic injury // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - № 366(2). - Р. 438-444.
40. 40. Valtchanova-Matchouganska A., Ojewole J.A. Mechanisms of opioid delta and kappa receptors' cardioprotection in ischaemic preconditioning in a rat model of myocardial infarction // Cardiovasc. J. S. Afr. - 2003. - № 14(2). - Р. 73-80.
41. 41. Ventura C., Zinellu E., Maninchedda E., Maioli M. Dynorphin B is an agonist of nuclear opioid receptors coupling nuclear protein kinase C activation to the transcription of cardiogenic genes in GTR1 embryonic stem cells // Circ. Res. - 2003. - № 92(6). - P. 623 - 629.
42. 42. Wallace J.L., Ignarro L.J., Fiorucci S. Potential cardioprotective actions of noreleasing aspirin // Nat. Rev. Drug Discov. - 2002. - Vol. 5. - Р. 375-382.
43. 43. Wenni Tong, Qin Xue, Yong Li, Lubo Zhang Maternal hypoxia alters matrix metalloproteinase expression patterns and causes cardiac remodeling in fetal and neonatal rats // AJP - Heart. - 2011. - № 301(5). - Р. H2113-H2121.
44. 44. Wu G, Morris S.M. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond // Biochem. J. - 1998. - Vol. 336. - P. 1-17.
45. 45. Xue Q., Zhang L. Prenatal hypoxia causes a sex-dependent increase in heart susceptibility to ischemia and reperfusion injury in adult male offspring: role of protein kinase Cε // AJP - Heart. - 2011. - № 301(5). - P. H2113-H2121.
46. 46. Yang X., Cohen M.V., Downey J.M. Mechanism of cardioprotection by early ischemic preconditioning // Cardiovasc. Drugs Ther. - 2010. - № 24(3). - P. 225-234.
47. 47. Yektaei-Karin E., Moshfegh A., Lundahl J. et al. The stress of birth enhances in vitro spontaneous and IL-8-induced neutrophil chemotaxis in the human newborn. // Pediatr. Allergy Immunol. - 2007. - № 18(8). - P. 643-651.
48. 48. Yung Hyun Choi, Hye Young Park Anti-inflammatory effects of spermidine in lipopolysaccharide-stimulated BV2 microglial cells // J. Biomed. Sci. - 2012. - Vol. 19. - In print.
49. 49. Zhao Y.J., Xu C.Q, Zhang W.H. et al. Role of polyamines in myocardial ischemia/reperfusion injury and their interactions with nitric oxide // Eur. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 562. - P. 236-246.
50. 50. Zhao Y.J., Zhang W.H., Xu C.Q. et al. Involvement of the ornithine decarboxylase/polyamine system in precondition-induced cardioprotection through an interaction with PKC in rat hearts // Mol. Cell Biochem. - 2009. - Vol. 332. - P. 135-144.