2012 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Нормальное развитие плаценты зависит от достаточной оксигенации и обмена веществ через плаценту, который обеспечивается гемохориальной плацентацией. Для этого необходима соответствующая трансформация материнских спиральных артерий миометрия трофобластом при его инвазии. В результате формируются оптимальный контакт между маткой и плацентой и хорошо развитая сосудистая сеть, которая напрямую зависит от удачной инвазии трофобласта, процессов васкулогенеза и ангиогенеза [10, 16, 18, 20, 22].

Обсуждение

Бластоциста может имплантироваться в эндометрий в течение относительно короткого промежутка времени, называемого "окно имплантации". Кроме эндокринной регуляции гормонами яичников, на подготовку функционального слоя эндометрия также влияет рецептивность клеток эндометрия. Правильные количественные и качественные взаимоотношения между стероидными гормонами яичников и рецепторами к ним в эндометрии позволяют создать оптимальные условия для имплантации бластоцисты. Готовность эндометрия определяется процессами апоптоза клеток эндометрия, регулируемого факторами роста и провоспалительными цитокинами [15]. На ультрамикроскопическом уровне изменения в клетках эндометрия в период "окна имплантации" сопровождаются формированием пиноподий - микроскопических выростов на поверхности эпителиальных клеток. Установлено, что пиноподии появляются с середины лютеиновой фазы и в месте их образования происходят сигнальные взаимодействия между эндометрием и эмбрионом. Предполагают, что основные рецепторы для прикрепления бластоцисты находятся на поверхности пиноподий [19, 21, 35].

На готовность эндометрия к имплантации также влияет состояние кровообращения в сосудах матки. Васкуляризация эндометрия постоянно меняется в зависимости от фазы менструального цикла и тесно связана с изменениями самого эндометрия в ответ на воздействие половых стероидов. Эстрогены стимулируют экспрессию VEGF, и они значительно выше в железистой ткани, чем в стромальной [24]. Наиболее интенсивное кровоснабжение матки отмечается при максимальной функциональной активности желтого тела, т.е. в момент наиболее вероятной имплантации [2, 23]. У ряда пациенток с нарушенным менструальным циклом в период "окна имплантации" определяется истончение эндометрия менее 7мм, при котором выявлен высокорезистентный кровоток в сосудах матки и значительное снижение визуализации базальных и спиральных артерий. Высокий индекс сопротивления в артериях среднего калибра приводит к ухудшению роста железистого эпителия и снижению уровня VEGF в эндометрии, что способствует дальнейшему снижению скорости кровотока и нарушению рецептивности эндометрия. Однако зависимости между кровотоком в сосудах матки и гистологическим строением эндометрия не выявлено [2, 28]. Накопление VEGF связано с физиологическим циклическим ангиогенезом в эндометрии и имеет значение в развитии субэпителиального капиллярного сплетения и микрососудов функционального слоя в пролиферативную фазу менструального цикла. Внутрисосудистым источником VEGF являются нейтрофилы, внесосудистым - железистый эпителий и клетки стромы эндометрия [1, 30]. Обсуждается вопрос о влиянии на рецептивность эндометрия эндометриоза, хронического эндометрита, врожденных аномалий развития матки [8, 19].

В последнее время уделяется большое внимание изучению инвазивных процессов трофобласта и гестационной перестройке спиральных артерий матки [3, 12]. Особенностям плацентарного ложа матки посвящено фундаментальное исследование А.А. Оразмурадова [12]. Им определено, что в основе акушерских осложнений и перинатальных исходов лежит недостаточность плацентарного ложа матки вследствие неполных гестационных изменений в эндо- и миометриальных сегментах маточно-плацентарных артерий. На основании гистометрического исследования предложен показатель степени гестационной перестройки спиральных артерий, который отражает состояние кровоснабжения маточно-плацентарной области [3].

Изучена морфология плацентарной области на фоне компенсированной плацентарной недостаточности. Отмечается отсутствие полной гестационной перестройки спиралевидных артерий, при преобладании артерий с эндосклерозом суженными просветами. Инвазия цитотрофобласта в прилежащий миометрий слабая. Усиление пролиферативной активности цитотрофобласта в условиях субкомпенсированной плацентарной недостаточности способствует более быстрому формированию маточно-плацентарных артерий, увеличению притока крови в межворсинчатое пространство, а также ускорению васкуляризации ворсин [6, 11, 25, 27].

В ходе васкулогенеза дифференцировка мезенхимальных клеток-предшественников в гемангиобласты, их дальнейшая дифференцировка в эндотелиальные клетки находятся под контролем ростовых факторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и его рецепторов VEGFR. Дальнейшее формирование сосудистой сети плаценты идет путем ангиогенеза. Ключевая роль в регуляции ангиогенеза сосудов плаценты и пролиферации эндотелиальных клеток принадлежит VEGF и PlGF (плацентарный фактор роста). По мере прогрессирования неосложненной беременности уровень VEGF в материнской крови возрастает на протяжении всего срока гестации, максимальными темпами после 30 нед. Уровень PlGF достигает пика к концу второго триместра беременности, затем снижается [17, 29]. На поздних стадиях ангиогенеза макрофаги, фибробласты и гладкомышечные клетки секретируют антиангиогенные факторы, тормозящие миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, не снижая их жизнеспособности. Выживание и апоптоз эндотелиальных клеток - противоположные, но необходимые для ангиогенеза процессы, которые регулируются балансом проангиогенных и антиангиогенных факторов. На начальных этапах развития плаценты наблюдается преобладание неразветвляющего ангиогенеза, который затем сменяется процессами разветвляющего ангиогенеза. На конечных этапах существования плаценты сосудистая сеть развивается благодаря балансу между разветвляющим и неразветвляющим ангиогенезом. Нарушение такого баланса приводит к патологической выраженности одного из механизмов ангиогенеза и нарушению нормального строения сосудистой сети плаценты. Таким образом, для нормального развития и функционирования плаценты важно равновесие между различными механизмами ангиогенеза, а также баланс между процессами ангиогенеза и апоптоза, которые поддерживаются соотношением проангиогенных и антиангиогенных факторов, секретируемых как самими эндотелиальными клетками, так и клетками микроокружения. Изменение баланса цитокинов и ростовых факторов в микроокружении эндотелиальных клеток лежит в основе патологических нарушений плацентации [11, 14, 16]. Так, например, выявлено повышение активности VEGF на фоне уменьшения специфических рецепторов VEGFR-2 в образцах, полученных от пациенток с врастанием плаценты [4]. Наиболее выраженные изменения продукции сосудистых факторов роста выявлены у пациенток с тяжелыми формами гестоза, суб- и декомпенсированной плацентарной недостаточностью. Определение уровня факторов роста в сыворотке крови беременных женщин позволяет прогнозировать развитие и уточнять степень тяжести гестоза и плацентарной недостаточности для выбора акушерской тактики и сроков родоразрешения [17]. У женщин с развившимися осложнениями во время беременности выявлены более низкие показатели факторов роста плаценты в ранние сроки. Снижение PLGF происходит за 2-3 нед. до начала метаболических нарушений в плаценте [13, 36].

Изучены особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в первом триместре беременности у женщин с привычным выкидышем в анамнезе. По результатам исследования установлен более высокий уровень VEGF в течение трех волн инвазии хориона у женщин с невынашиванием беременности, получивших прегравидарную подготовку гестагенами и метипреднизолоном. Отмечена повышенная секреция антиангиогенного VEGFR-1 в первую волну инвазии хориона по сравнению с женщинами, имевшими физиологические роды в анамнезе. Была выявлена сильная прямая связь уровня VEGF с толщиной хориона и уровня VEGFR-1 с формированием ретрохориальных гематом. Уровни PlGF и VEGFR-2 не отличались. Таким образом, стимулирующее ангиогенез воздействие метилпреднизолона обусловливает супрафизиологическую секрецию проангиогенного VEGF, сдерживает высокую секрецию антиангиогенного VEGFR-1 в формировании полноценной сосудистой сети хориона [18].

Проведено сравнение морфологической характеристики ворсинчатого хориона при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности в первом триместре беременности. Ворсинчатый хорион и эндометрий при спонтанном аборте характеризуются преобладанием ворсин с очагами некроза стромы, достоверным снижением васкуляризации ворсинчатого хориона, большим количеством минимальных по площади ворсин, замедлением трансформации децидуальных клеток с преобладанием клеток незрелого и созревающего типов. Морфологические критерии неразвивающейся беременности: преобладание ворсин хориона с явлениями склероза и фиброза стромы, гипо- и аваскуляризации ворсин, нарушения дифференцировки и трансформации децидуальных клеток [7].

По результатам исследования плацент авторы выражают мнение о влиянии гестоза на хроническое расстройство материнского и плодового кровообращения, нарушение созревания ворсин, воспаление и дистрофические изменения, что в сочетании с поствоспалительным склерозом стромы ворсин способствует развитию гипоксически-ишемических повреждений головного мозга и формированию задержки роста плода [9].

При иммуногистохимическом исследовании плацент у женщин с ожирением отмечена более выраженная экспрессия VEGF и его рецептора VEGFR-2 по сравнению с нормальными плацентами, при этом выявлено преобладание ангиогенеза без ветвления сосудов. Подобные изменения исследователи объясняют ингибирующим влиянием высоких концентраций липидов и глюкозы крови на связывание VEGF рецепторами [5, 26].

Заключение

Таким образом, для нормальной плацентации и развития плаценты в процессе гестации необходима готовность эндометрия, которая определяется состоянием эндокринной регуляции гормонами яичников, рецептивностью и апоптозом клеток эндометрия, кровотоком на уровне базальных и спиральных артерий матки. Предимплантационная неполноценность эндометрия является причиной нарушения васкулогенеза и ангиогенеза в формировании сосудистой сети плаценты. В регуляции ангиогенеза имеют значение несколько механизмов, но ключевыми являются ангиогенные (VEGF и PlGF) и антиангиогенные (VEGFR-1 и VEGFR-2) факторы, нарушение равновесия между которыми приводит к развитию патологической плацентации и плацентарной недостаточности.

Литература

1. 1. Бурлев В.А., Ильясова Н.А., Шишканова О.Л. Циклический ангиогенез эутопического эндометрия // Проблемы репродукции. - 2006. - № 6. - С. 22-30.
2. 2. Волкова Е.Ю., Корнеева И.Е., Силантьева Е.С. Роль маточной гемодинамики в оценке рецептивности эндометрия // Проблемы репродукции. - 2012. - № 2. - С. 57-62.
3. 3. Гриневич В.Н., Забозлаев Ф.Г. Применение показателя степени гестационной перестройки спиральных артерий для оценки кровоснабжения маточно-плацентарной области в I триместре беременности: IV Междунар. конгресс по репродуктивной медицине // Проблемы репродукции. - 2010. - Спец. выпуск. - С. 64-65.
4. 4. Давыдов А.И., Агрба И.Б., Волощук И.Н. Патогенез патологии прикрепления плаценты: роль факторов роста и других иммуногистохимических маркеров // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 48-54.
5. 5. Дубова Е.А., Павлов К.А., Боровикова Е.И. и др. Фактор роста эндотелия сосудов и его рецепторы в плаценте беременных с ожирением // Бюллетень экпериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 2. - С. 218-223.
6. 6. Кропмаер К.П., Безнощенко Г.Б., Любавина А.Е. и др. Плацентарная область при различных формах плацентарной недостаточности // Мать и дитя: мат-лы XI Всерос. науч. форума. - М., 2010. - С. 110.
7. 7. Круглова Л.В., Рачкова О.В., Перетятко Л.П. и др. Морфологическая характеристика ворсинчатого хориона и эндометрия при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности // Мать и дитя: мат-лы XI Всерос. науч. форума. - М., 2010. - С. 110-111.
8. 8. Кузнецова И.В. Роль ангиогенеза в патогенезе эндометриоза // Акуш. и гин. - 2011. - № 5. - С. 16-22.
9. 9. Кулида Л.В., Панова И.А., Перетятко Л.П. Клиническое значение плацентарных факторов в генезе перинатальной патологии при беременности, осложненной гестозом // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2007. - Т. 7, № 2. - С. 25-28.
10. 10. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: рук-во для врачей. - М.: Медицина, 1999. - 448 с.
11. 11. Милованов А.П., Ерофеева Л.М., Золотухина И.А. и др. Морфогенез плаценты человека в I триместре беременности // Морфология. - 2011. - Т. 139, № 2. - С. 72-76.
12. 12. Оразмурадов А.А. Особенности плацентарного ложа матки при осложнениях беременности и экстрагенитальных заболеваний: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - М., 2003. - 47с.
13. 13. Орлов А.В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. … д-ра мед. наук. - Ростов-н/Д, 2006. - 49 с.
14. 14. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста // Акуш. и гин. - 2011. - №3. - С. 11-16.
15. 15. Сеидова Л.А., Яворовская К.А. Молекулярно-биологические основы имплантации // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2010. - Т.9, № 3. - С. 79-83.
16. 16. Соколов Д.И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты // Журн. акуш. и жен. бол. - 2007. - Т. 56, № 3. - С. 129-133.
17. 17. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Налбандян С.П. Роль ангиогенных факторов роста в генезе плацентарной недостаточности на фоне гестоза // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 5-10.
18. 18. Ходжаева З.С., Мусиенко Е.В., Сухих Г.Т. Особенности секреции про- и антиангиогенных факторов в I триместре беременности у женщин с привычным выкидышем в анамнезе // Проблемы репродукции. - 2011. - № 2. - С. 30-34.
19. 19. Шуршалина А.В., Демура Т.А. Морфофункциональные перестройки эндометрия в "окно имплантации" // Акуш. и гин. - 2011. - № 7-2. - С. 9-13.
20. 20. Charnock-Jones D.S., Kaufmann P., Mayhew T.M. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. I. Molecular regulation // Placenta. - 2004. - Vol. 5. - Р. 103-113.
21. 21. Creus M., Ordi J. The effect of different hormone therapies on intergrin expression and pinopode formation in the human endometrium: a controlled study // Hum. Reprod. - 2003. - Vol. 18. - P. 683-693.
22. 22. Demir R., Seval Y., Huppertz B. Vasculogenesis and angiogenesis in the early human placenta // Acta Histochem. - 2077. - Vol. 109. - P. 257-265.
23. 23. Goswamy R.K., Steptoe P.C. Doppler ultrasound studies of the uterine artery in spontaneous ovarian cycles // Hum. Reprod. - 1988. - Vol. 3. - P. 721-726.
24. 24. Lattuada D. Higher mitochondrial DNA content in human IUGR placenta // Placenta. - 2008. - Vol. 29, № 12. - P. 1029-1033.
25. 25. Lisman B.A., Van den Hoff M.J., Alcasar J.L. et al. The architecture of first trimester chorionic villous vasculorization and early pregnancy loss assessed by 3-dimensional power Doppler angiography // Hum. Reprod. - 2007. - Vol. 22, № 8. - P. 254-260.
26. 26. Mayhew T. M., Charnock-Jones D. S., Kaufmann P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part III. Changes in complicated pregnancies // Placenta. - 2004. - Vol. 25. - P. 127-139.
27. 27. Merce L.T., Barco M.J., Boer K. et al. Intervillous and uteroplacental circulation in normal early pregnancy: a confocal lases scanning microscopical study // Amer. J. Obst. Gynecol. - 2009. - Vol. 200, № 3. - P. 315-320.
28. 28. Miwa I., Tamura H., Takasaki A. et al. Pathophysiologic features of "thin" endometrium // Fertil. Steril. - 2007. - Vol. 88. - P. 74-81.
29. 29. Mizejewski G.J. Physiology of alpha-fetoprotein as a biomarker for perinatal distress: relevance to adverse pregnancy outcome // Experiment Biol. Med. - 2007. - Vol. 232, №8. - P. 993-1004.
30. 30. Molshkness T.A., Stouffer R.L., Burry K.A. Circulating levels of free and total vascular endothelial growth factor (VEGF)-A, soluble VEGF receptor-1 and -2, and angiogenin during ovarian stimulation in non-human primates and women // Hum. Reprod. - 2004. - № 19. - P. 822-830.
31. 31. Quinn C., Casper R. Pinopodes: a questionable role in endometrial receptivity // Hum. Reprod. Update. - 2009. - Vol. 15. - P. 229-236.
32. 32. Roberts C.T. Distinct actions of insulin-like growth factors (IGFs) on placental development and fetal growth: lessons from mice and guinea pigs // Placenta. - 2008. - № 29. - P. 42-47.