2013 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Лечебный патоморфоз - это типовые и стойкие изменения клинических и морфологических проявлений опухоли под воздействием лечения [3, 8, 9, 10,11, 12, 13, 14, 16, 17].

Понятие лечебного патоморфоза введено в конце 70-х - начале 80-х годов прошлого столетия с момента внедрения неоадъювантного подхода к лечению злокачественных новообразований [8, 9, 18, 19].

Сегодня неоадъювантная полихимиотерапия является одним из важнейших составляющих компонентов комплексного лечения рака молочной железы (РМЖ) [7, 8, 9, 18, 19, 24, 26, 28], основные задачи состоят в уменьшении объема первичного очага с целью улучшения условий для выполнения органосохранных оперативных вмешательств, в определении чувствительности опухоли in vivo и планировании адъювантной терапии на основании выраженности терапевтического патоморфоза [7, 9, 17, 18, 25, 26, 27, 31].

Для оценки эффективности проводимой предоперационной лучевой и/или химиотерапии широко применяют изучение терапевтического патоморфоза в опухолевой ткани. До настоящего времени не существует специфических критериев изменения ткани РМЖ, возникающего под воздействием лечения. Однако принято считать, что наиболее полно действие цитостатиков или гамма-терапии отражают такие признаки, как дистрофические, некротические изменения, полиморфизм опухолевых клеток, митотическая активность, выраженность фиброза и гиалиноза опухолевой ткани [1, 4, 5, 11, 15, 16, 23].

Обсуждение

Попытки классифицировать ответ опухоли на проводимые лечебные воздействия (лекарственные или лучевые) в зависимости от степени изменений в опухоли отражены в работах многих авторов [1, 2, 4, 11, 14, 15, 17, 22, 23, 26, 31]. Несмотря на различие в предложенных классификациях, все авторы подчеркивают, что полный лечебный патоморфоз (pathologic complete response, рСR) обозначает полное отсутствие опухолевых клеток (как инфильтративного рака, так и рака in situ). В настоящее время наиболее часто используются 2 классификации лечебного патоморфоза в зависимости от степени изменений в опухоли: классификация по Лушникову Е.Ф. и классификация по Miller I.D., Payne S. [1, 2, 4, 28].

Классификация степеней лечебного патоморфоза по Лушникову Е.Ф.:

I-я (слабая) - дистрофия отдельных клеток;

II-я (умеренная) - очаги некроза + дистрофия клеток;

III-я (выраженная) - поля некроза + выраженная дистрофия клеток + единичные атипичные клетки;

IV-я (резко выраженный, полный) - тотальный некроз.

Классификация по Miller I.D., Payne S. (1999, 2001) была разработана с учетом показателей общей выживаемости в зависимости от степени патоморфологического регресса опухоли.

Классификация степеней лечебного патоморфоза по Miller I.D., Payne S.

1-я степень - малозаметные изменения отдельных опухолевых клеток, но без уменьшения их числа.

2-я степень - незначительное уменьшение количества инвазивных опухолевых клеток, но в целом клеточность остается высокой;

3-я степень - сокращение числа опухолевых клеток вплоть до 90 % клеточных потерь;

4-я степень - выраженное (явное) исчезновение инвазивных клеток. Определяются лишь широко рассеянные небольшие гнезда клеток;

5-я степень (pCR) - нет определяемых инвазивных клеток в секционных срезах из места расположения первичной опухоли.

Международной экспертной группой (International Expert Panel) было рекомендовано определять полный морфологический эффект как отсутствие инфильтративного рака или рака in situ как в опухоли, так и в лимфоузлах [4, 5].

В настоящее время широко применяются различные виды пред операционной терапии РМЖ (лучевая, химио- и гормонотерапия), которые вызывают резкое нарушение структуры опухоли. В ряде случаев не удается классифицировать рак в связи с выраженными дистрофическими и некротическими изменениями в опухоли. Дистрофия клеток приводит к появлению уродливых лечебных форм с кариопикнозом, кариолизисом. Выявляются обширные зоны некроза, участки грануляционной ткани либо очаги выраженного гиалиноза стромы, в которой видны единичные группы уродливых клеток рака. Иногда вокруг гибнущих клеток образуются гранулемы рассасывания инородных тел с гигантскими многоядерными элементами и ксантомными клетками [7, 9, 10, 12, 13, 14, 18, 21, 22, 24, 30].

В части случаев в зоне бывшего опухолевого узла не удается увидеть ни одной опухолевой клетки, остаются только очертания узла, замещенного либо грануляционной, либо гиалинизированной тканью. Судить о наличии патоморфоза патолог может только тогда, когда в направлении на гистологическое исследование указаны локализация узла в молочной железе и методы лечения [4].

Такие биологические характеристики опухоли, как высокая степень пролиферации, отсутствие стероидных рецепторов в опухоли, гистологический тип инфильтративного протокового рака, гиперэкспрессия HER-2 предсказывают вероятность высокого ответа на проводимую химиотерапию и коррелируют с высокой частотой полных морфологических ответов, как в первичной опухоли, так и в лимфатических узлах [29].

Степень злокачественности опухоли является не только важным прогностическим фактором, коррелирующим с течением болезни, но и фактором, предсказывающим вероятность получения полного морфологического ответа в опухоли. Частота полных морфологических эффектов прямо пропорциональна степени анаплазии: при 1-й и 2-й степени злокачественности опухоли (в модификации по Bloom-Richardson) частота полных морфологических ответов составляет всего 10 %, а при высокоагрессивных опухолях (3-я степень злокачественности) вероятность получения полного морфологического ответа (pCR) при использовании химиотерапии повышается до 90 % [1, 4, 11, 15, 16, 23]. Прогностически значимыми маркерами пролиферации являются: степень злокачественности (анаплазии) опухоли, уровень экспрессии Ki-67, митотический индекс, фракция клеток в S-фазе. Существуют данные, что 3-я степень гистологической злокачественности, уровень экспрессии Ki-67>30 % ассоциируются с большей вероятностью полного регресса опухоли в ответ на терапию [6, 7, 9, 15, 17, 21, 25].

По данным многочисленных исследований, отрицательный стероидный рецепторный статус опухоли является фактором, предсказывающим высокий ответ на химиотерапию и высокую частоту получения полного морфологического ответа [1, 4, 6].

Таким образом, гормоноположительный статус опухоли предсказывает селективную чувствительность опухоли к эндокринотерапии и малую чувствительность к химиотерапии. Существуют данные, что эффективность неоадъювантной эндокринотерапии с использованием ингибиторов ароматазы сопоставима с таковой при использовании химиотерапии, однако, частота полного морфологического ответа при любом виде неоадъювантного лекарственного лечения у пациенток с гормоночувствительными опухолями достаточно низка (5-6 %) [17, 18, 20, 21]. Таким образом, различия в морфологических ответах в группах подтверждают необходимость оптимизации неоадъювантного лекарственного подхода в зависимости от рецепторного статуса опухолей [21, 27]. Гиперэкспрессия HER2 выявляется в 30-ти % РМЖ, является неблагоприятным прогностическим фактором, коррелирующим с большим размером опухоли, высокой пролиферативной активностью, анеуплоидией, высокой степенью гистологической злокачественности, метастатическим поражением лимфатических узлов, агрессивным течением болезни и низкими показателями общей и безрецидивной выживаемости больных РМЖ [1, 4, 6, 20, 29].

В последнее время появились данные о корреляции гистологического типа опухоли молочной железы и степени лечебного патоморфоза у больных РМЖ. Наибольшая чувствительность к химиотерапии и вероятность достижения полного морфологического регресса (до 15-ти %) отмечена при инфильтративном протоковом раке; дольковый рак часто ассоциирован с люминальным подтипом опухолей и низкой частотой достижения pCR (0-3 %); при редких гистологических типах опухолей (папиллярном и слизистом раке) полных морфологических регрессий не отмечено (0 %) [1, 4, 5, 6, 11, 15, 28].

Заключение

Таким образом, современный подход к лечению РМЖ характеризуется приоритетностью применения в клинической практике методов общего противоопухолевого воздействия - химио- и эндокринотерапии, обусловленного анализом клинического материала в свете новых представлений о РМЖ как о первично диссеминированной патологии. Новые препараты и новые схемы их комбинированного применения, а также новые технологические приемы лучевой терапии позволили при сокращении объема хирургических вмешательств получить идентичные, а в ряде случаев даже превосходящие отдаленные результаты при значительном улучшении качества жизни больных [9, 10, 12, 13, 18, 22, 25, 30]. Вместе с тем, степень морфологического регресса опухоли является важнейшим критерием непосредственной оценки эффективности неоадъювантного лечения, позволяющим повысить радикальность и косметические результаты хирургического лечения больных РМЖ. Кроме того, такие характеристики опухоли, как меньший размер, высокая пролиферативная активность, РЭ(-) РП(-) рецепторный статус опухоли, гистологическая форма инфильтративного протокового рака прогнозирует высокую чувствительность к химиотерапии и вероятность достижения полного морфологического эффекта, что немаловажно при планировании адекватного неоадъювантного подхода. Таким образом, полный морфологический эффект является важнейшим фактором благоприятного прогноза, позволяющим улучшить отдаленные результаты лечения у пациенток РМЖ. Появилось новое понятие в хирургическом лечении РМЖ - органосохраняющие (консервативные) методики операций. В то же время частные разделы стратегии комплексного лечения РМЖ остаются еще окончательно не решенными, что обусловливает актуальность исследований, проводимых в этом направлении [1, 3, 4, 6, 14, 16, 18, 23, 29].

Литература

1. 1. Взаимосвязь морфологической гетерогенности инфильтрирующего протокового рака молочной железы с различными формами опухолевой прогрессии. / Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В. и др. // Сибирский онкологический журнал - 2007. - № 3. - С. 58 64.
2. 2. Давыдов М.И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 г. / под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20. - № 3 (77). - Прил. 1. - 158 с.
3. 3. Дружков О.Б. Оптимизация резекционных методов хирургического компонента в комплексном лечении рака молочной железы / О.Б. Дружков, Б.К. Дружков, И.Г. Гатауллин и др. // Медицинский альманах. - 2010. - № 3 (12). - С. 59-62.
4. 4. Доросевич А.Е. Роль современных методов морфологического исследования в уточнении биологических особенностей и морфогенеза рака молочной железы у человека / А.Е. Доросевич, В.В. Наперстянникова, С.М. Баженов // Архив патологии - 2010. - № 5. - С. 3-8.
5. 5. Зависимость лимфогенного метастазирования от морфологического строения первичного опухолевого узла при уницентрическом инфильтрирующем раке молочной железы у больных с разным состоянием менструальной функции. / Перельмутер В.М., Завьялова М.В., Вторушин С.В. и [и др.] // Сибирский онкологический журнал - 2008. - № 3. - С. 5-9.
6. 6. Иммуногистохимический анализ рецепторов эстрогенов и прогестерона, Ki-67 в молочной железе в норме, при раке и доброкачественных опухолях. / Шайкина А.С., Рыжавский Б.Я., Беков С.В. [и др.] // Дальневосточный медицинский журнал - 2011. - № 1. - С. 34-37.
7. 7. Колядина И.В. Роль селективных ингибиторов CОX-2 в лечении больных раком молочной железы / И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Д.В. Комов и др. // СТМ. - 2011. - № 1. - С. 108-111.
8. 8. Летягин В.П. Ингибиторы PARP - новое направление в лечении рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - № 4. - С. 4-5.
9. 9. Лимарева С.В. Таксаны в адъювантной и неоадъювантной терапии рака молочной железы // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2010. - № 4. - С. 15-23.
10. 10. Медведев Ф.В. Интраоперационная лучевая терапия в комбинированном лечении рака молочной железы / Ф.В. Медведев, И.А. Гулидов, И.А. Смирнова // Радиация и риск. - 2009. - Т. 18, № 2. - С. 81-88.
11. 11. Молодикова Н.Р. Прогностические факторы развития местного рецидива после органосохраняющего лечения ранних стадий рака молочной железы. Состояние проблемы / Н.Р. Молодикова, М.И. Нечушкин, В.А. Уйманов и др. // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2009. - № 1-2. - С. 16-20.
12. 12. Мусабаева Л.И. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия рака молочной железы I-II стадий заболевания (обзор литературы) / Мусабаева Л.И., Старцева Ж.А. // Сибирский онкологический журнал - 2011. - № 2. - С. 79-84.
13. 13. Мусабаева Л.И. Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия в лечении местнораспространенных форм рака молочной железы и местных рецидивов / Л.И. Мусабаева, В.А. Лисин, Ж.А. Жогина и др. // Практическая медицина. - 2009. - № 4 (36). - С. 45-46.
14. 14. Оценка эффективности консервативного лечения больных раком молочной железы пожилого и старческого возраста. / Исамухомедова М.А., Утемуратов Я.Ю., Хакимов Г.А. [и др.] // Российский онкологический журнал - 2010. - № 6. - С. 36-39.
15. 15. Поддубная И.В. Клиническая характеристика тройного негативного рака молочной железы / И.В. Поддубная, Д.А. Карселадзе // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2010. - Т. 21, № 1. - С. 71-76.
16. 16. Попова Т.Н. Диагностическая секторальная резекция и отдаленные результаты при раке молочной железы. / Попова Т.Н., Сметник В.П. // Российский онкологический журнал - 2011. - № 2. - С. 53-57.
17. 17. Портной С.М. Современные принципы лечения больных первично-операбельным раком молочной железы // Вестник Моск. онкол. общ-ва. - 2010. - № 4. - С. 2-4.
18. 18. Семиглазов В.Ф., Арзуманов А.С., Божок А.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина). Совр. онкол. 2003; 5 (3): 103-7.
19. 19. Слонимская Е.М. Кселода в неоадъювантном лечении операбельного рака молочной железы / Е.М. Слонимская, Н.А. Тарабановская, А.В. Дорошенко и др. // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - № 1 (31). - С. 14-18.
20. 20. Смирнова М.Ю., Джемлиханова Л.Х. и др. Количественная иммуногистохимия // Архив патологии - 2010. - Т. 72, № 1. - С. 51-56.
21. 21. Стенина М.Б. Гормонотерапия диссеминированного рака молочной железы // Практическая онкология: избранные лекции. Под редакцией Тюляндина С.А., Моисеенко В.М. СПб. : Центр ТОММ, 2004. - С. 116.
22. 22. Трофимова О.П. Лучевая терапия - обязательный компонент лечения после органосохраняющих операций по поводу рака молочной железы // Вестник Моск. онкол. общ-ва. - 2010. - № 4. - С. 5.
23. 23. Agrawal A. NSAIDs and breast cancer: a possible prevention and treatment strategy // Int J. Clin. Pract. - 2008. - Vol. 62 (3). - P. 444-449.
24. 24. Chow L.W. Celecoxib anti-aromatase neoadjuvant (CAAN) trial for locally advanced breast cancer // J. Steroid Biochem. mol. Biol. - 2008. - Vol. 111 (1-2). - P. 13-17.
25. 25. Falandry C. Role of combination therapy with aromatase and cyclooxygenase-2 inhibitors in patients with metastatic breast cancer // Ann. Oncol. - 2009. - Vol. 20 (4). - P. 615-620.
26. 26. Gaui M.F. A phase II study of second-line neoadjuvant chemotherapy with capecitabine and radiation therapy for anthracycline-resistant locally advanced breast cancer // J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 30, № 1. - P. 78-81.
27. 27. Harris R.E. Cyclooxygenase-2 (cox-2) blockade in the chemoprevention of cancers of the colon, breast, prostate and lung. // Inflammopharmacology. - 2009. - Vol. 17(2). - P. 55-67.
28. 28. Hemminki К., Granstrom С. Morphological types of breast cancer in family members and multiple primarytumors: is morphology genetically determined Breast Cancer Res. 2002;4(4): Р. 7.
29. 29. Li Y. Prevention of ER-negative breast cancer. Recent Results / Y. Li, P.H. Brown // Cancer Res. - 2009. - Vol. 181. - P. 121-134.
30. 30. Pritchard K.I. The best use of adjuvant endocrine treatment // Breast 2003 Dec; 12(6): Р. 497-508.
31. 31. Wardley A. Capecitabine: Expanding Options for the Treatment of Patients with Early or Locally Advanced Breast Cancer // Oncologist. - 2006. - Vol. 11, № l. - P. 20-26.