2014 год № 1

Внутренние болезни

УДК 616.61-002:612.015.31:616-07].001.895

Н.В. Воронина, Т.Б. Агиевич

Оценка метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек

Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35,

Контактная информация: Н.В. Воронина, e-mail: mdvoronina@yandex.ru

Резюме:

Проведено исследование 102 пациентов с оксалатной нефропатией с 1-й и 2-й стадией хронической болезни почек (ХБП) в возрасте от 18 до 40 лет. Выявлены особенности метаболизма костной ткани, не типичные для дебюта ренальной остеодистрофии. У больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Выявлено статистически значимое увеличение в крови С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выше 60 мл/мин./1,73 м². На основании полученных результатов сделан вывод, что у пациентов с оксалатной нефропатией изменения метаболизма костной ткани начинаются уже на 1-й и 2-й стадиях ХБП.

Ключевые слова:

оксалатная нефропатия, клубочковая фильтрация, костный метаболизм

N.V. Voronina, T.B. Agievich

Evaluation of bone tissue metabolism in patients with oxalate nephropathy having first or second stage of chronic kidney disease

Summary:

102 patients aged 18-40 years with oxalate nephropathy having 1 or 2 stage of chronic kidney disease were enrolled in this study. The non-typical features of bone metabolism in patients with chronic kidney disease (CKD) were revealed. The increased activity of bone metabolism markers in patients with hypocalcaemia and oxalate nephropathy and 1 or 2 stage of chronic kidney disease was revealed. Statistically significant increased levels of collagen type I and II C-telopeptide (β-CrossLaps), osteocalcin, parathyroid hormone and total serum alkaline phosphates were revealed when glomerular filtration rate was above 60 ml/min/1,73 m². Based on these results we concluded that in patients with oxalate nephropathy metabolic bone disorders begin during 1 and 2 stage of CKD.

Key words:

oxalate nephropathy, glomerular filtration, bone metabolism

Введение

Согласно современным представлениям, процессы вызывающие нарушение минерального обмена и болезни кости, начинаются с 3-й стадии хронических заболеваний почек (ХБП) и продолжаются на всем протяжении прогрессирующей потери почечной функции. Повышение паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови ассоциируется с поражением костно-суставной системы (боли в костях, деформация скелета, развитие миалгий и миопатий, разрывы сухожилий), кальцификацией мягких тканей и сосудов, увеличением смертности и заболеваемости [7].

Оксалатная нефропатия (ОН), рассматривается как прогрессирующий хронический тубулоинтерстициальный нефрит с гипероксалурией, характеризуется нарушением кальций-фосфорного обмена, повышением уровня паратиреоидного гормона [3, 4].

При заболеваниях почек на начальных стадиях ХБП, когда концентрация кальция и фосфора не выходят за пределы нормальных значений, может повышаться уровень паратгормона (ПТГ), что характеризует развитие почечной остеодистрофии [1, 6]. Гипокальциемия при ХБП обычно встречается только с 3-й стадии, при скорости клубочковой фильтрации менее 60 мл/мин. [2, 10, 12]. Ее причинами являются снижение уровня кальцитриола [1,25(OH)D₃], приводящее к уменьшению всасывания кальция в кишечнике и его резорбции из костей; снижение экспрессии кальций-чувствительных рецепторов паращитовидных желез на поздних стадиях, резистентность костной ткани к кальциемическому действию паратгормона [10, 12].

Однако у взрослых больных оксалатной нефропатией уже на 1-й стадии ХБП отмечается гипокальциемия, гипофосфатемия, повышение почечного клиренса фосфора и повышение содержания паратгормона [3, 4], что не типично для дебюта ренальной остеодистрофии.

Возникает необходимость углубленного изучения особенностей метаболизма костной ткани у больных оксалатной нефропатии на ранних стадиях ХБП (1-2-я ст.) и систематизация этих изменений с использованием современных биохимических методов исследования с целью оптимизации ведения больных согласно Национальным рекомендациям по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек (2010), что определяет актуальность исследования.

Целью исследования явилось выявление особенностей биохимических маркеров метаболизма костной ткани у молодых больных с оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП в сопоставлении с показателями кальций-фосфорного обмена.

Материалы и методы

В исследование были включены 102 пациента с оксалатной нефропатией (с вторичной гипероксалурией) в возрасте 18-40 лет со скоростью клубочковой фильтрацией выше 60 мл/мин. (1-2-я ст. ХБП) с давностью заболевания от 10 до 15 лет. Доля пациентов 1 стадией ХБП составила - 79,4 % (81 человек), со 2-й стадией - 20,6 % (21 человек). Контрольная группа составила 18 здоровых лиц, сопоставимых по полу и возрасту с группой больных. Все пациенты имели разнообразные варианты диспластического развития скелета (диспластическое развитие позвоночника, сколиозы, кифозы) и жаловались на боли в спине.

Из обследования были исключены пациенты с мочекаменной болезнью; другими интерстициальными и обструктивными нефропатиями; хроническим пиелонефритом; гломерулонефритом; заболеваниями кишечника; пациенты, принимающие нефротоксичные лекарственные препараты, витамин D и кальциевые витаминные комплексы.

Методом электрохемолюминисцентного иммунологического анализа на аппарате "Elecsys-2010" наборами фирмы Nordic Bioscience diagnostics (Дания) исследовали в сыворотке крови уровень остеокальцина: витамин К-зависимого неколлагенового белка, отражающего активность формирования костной ткани; терминального С-пептида, коллагена 1-го типа (CrossLaps), отражающего процессы резорбции костной ткани. Определяли уровень паратиреоидного гормона (ПТГ), 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D₃]. По стандартным методикам исследовали в сыворотке крови общий кальций, фосфор, активность общей щелочной фосфатазы, креатинина с расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле Cockroft-Gault.

Полученные лабораторные данные обрабатывали с применением методов вариационной и корреляционной статистики с использованием программного обеспечения Microsoft Excel и Statistika 7.0. Значимость различий оценивали по t-критерию Стьюдента-Фишера, с помощью критерия определяли наличие или отсутствие связи. Различия считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Статистическая обработка данных лабораторных исследований, представлена в таблицах 1 и 2. У всех больных оксалатной нефропатией отмечено статистически достоверное по сравнению с контролем увеличение в сыворотке крови С-телопептида коллагена 1-го типа (β-CrossLaps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы. При этом наблюдалось достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови. Уровень 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D₃] и уровень фосфора в сыворотке крови статистически не отличались от показателей группы здоровых лиц. Скорость клубочковой фильтрации у больных на 1-й стадии ХБП составляла 111,38±11,31 мл/мин./1,73 м², на 2-й стадии ХБП - 85,54±4,01 мл/мин./1,73 м² и достоверно отличалась от контроля 124,32±4,12 мл/мин./1,73 м².

Таблица 1. Характеристика показателей метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией
Показатели	Группы обследованных (M±m)		Критерий достоверности (р)
Показатели	пациенты с оксалатной нефропатией¹ (n=102)	группа здоровых (n=18)	Критерий достоверности (р)
СКФ (мл/мин./1,73 м²)	108,24±0,95	124,32±0,93	р<0,001
β-CrossLaps в сыворотке крови (нг/мл)	0,74±0,007	0,34±0,009	р<0,001
Остеокальцин (нг/мл)	39,10±0,69	26,52±0,78	р<0,001
Паратгормон (нг/мл)	61,52±0,79	35,55±1,09	р<0,001
25(ОН)D₃ (нг/мл)	38,37±0,34	40,29±0,85	р>0,05
Кальций в сыворотке крови (ммоль/л)	2,25±0,006	2,43±0,010	р<0,001
Фосфор в сыворотке крови (ммоль/л)	1,19±0,008	1,16±0,024	р>0,05
Общая щелочная фосфатаза в сыворотке крови (Ед/л)	162,74±3,65	110,0±4,73	р<0,001

Таблица 2. Характеристика показателей метаболизма костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у больных с оксалатной нефропатией в зависимости от стадии ХБП
Показатели	Группы обследованных (M±m)			Критерий достоверности (р)
	больные с оксалатной нефропатией (n=102)		группа здоровых (n₃=18)
	1-я ст. ХБП (n1=81)	2-я ст. ХБП (n2=21)	группа здоровых (n₃=18)
СКФ (мл/мин./1,73 м²)	111,38±0,88	85,54±0,61	124,32±0,93	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р<0,001
β-CrossLaps в сыворотке крови (нг/мл)	0,71±0,008	0,82±0,010	0,34±0,009	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р<0,001
Остеокальцин (нг/мл)	38,54±0,79	41,0±0,78	26,52±0,78	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р>0,05
Паратгормон (нг/мл)	60,31±0,92	66,61±1,22	35,55±1,09	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р<0,001
25(ОН) D₃ (нг/мл)	38,29±0,38	38,96±1,01	40,28±0,85	n₁-n₃, р>0,05 n₂-n₃, р>0,05 n₁-n₂, р>0,05
Кальций в сыворотке крови (ммоль/л)	2,27±0,007	2,18±0,018	2,43±0,010	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р<0,001
Фосфор в сыворотке крови (ммоль/л)	1,19±0,010	1,18±0,027	1,16±0,024	n₁-n₃, р>0,05 n₂-n₃, р>0,05 n₁-n₂, р>0,05
Общая щелочная фосфатаза в сыворотке крови (Ед/л)	161,15±2,39	173,81±5,38	110,0±4,73	n₁-n₃, р<0,001 n₂-n₃, р<0,001 n₁-n₂, р>0,05

Примечание. n₁-n₃ - статистическая достоверность между группой больных с оксалатной нефропатией с 1-й ст. ХБП и контролем; n₂-n₃ - статистическая достоверность между группой больных со 2-й ст. ХБП и контролем; n₁-n₂ - статистическая достоверность между группой больных с 1-2-й ст. ХБП.

Проведенное нами исследование показало, что у пациентов с оксалатной нефропатией уже на ранних стадиях ХБП (1-2-я ст.) выявляются изменения маркеров метаболизма костной ткани. Достоверное увеличение в сыворотке крови продукта деградации коллагена С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps) отражает повышение активности процессов резорбции костной ткани. У пациентов отмечали также повышенные уровни ПТГ. На первой стадии ХБП уровень ПТГ составлял 60,31±9,19 нг/мл, на второй - 66,61±6,76 нг/мл, что достоверно отличалось от показателей контрольной группы 35,55±4,61 нг/мл (р<0,001).

Повышенный уровень ПТГ оказывает ингибирующее действие на активность остеобластов, продуцирующих остеокальцин, и может снижать его уровень в костной ткани и крови. Однако в нашем исследовании у больных отмечен достоверно повышенный уровень остеокальцина в крови, маркера костеобразования, что отражает повышенную метаболическую активность остеобластов костной ткани. Повышение уровня остеокальцина коррелирует с повышением активности общей щелочной фосфатазы в сыворотке крови, которая отражает процессы образования кости.

У обследуемых больных оксалатной нефропатией наблюдали достоверное снижение общего кальция в сыворотке крови, по сравнению с группой здоровых лиц, что подтверждает ранее проведенные исследования [3]. Как известно, в ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция, повышается уровень ПТГ, активирующего остеобласты, усиливаются процессы резорбции, что приводит к поступлению кальция и фосфора в кровь. Эта закономерность характерна для развития почечной остеодистрофии [7, 8].

Однако в нашем исследовании повышение уровня ПТГ не приводило к повышению общего кальция в сыворотке крови, что может быть обусловлено нарушением кишечной абсорбции кальция и связывания его с оксалатами в кишечнике. Снижения концентрации 25 гидроксивитамина D [25(ОН)D₃] у больных не отмечено. Поэтому, вероятно, нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП указывает на резистентность к витамину D. Таким образом, гипокальциемия не может быть объяснена недостаточной функцией парацитовидных желез, т. к. уровень ПТГ в крови у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП повышен и обратно коррелируют с концентрациями сывороточного кальция.

Продукцию ПТГ стимулирует не только гипокальциемия, но и сниженный уровень магния плазмы. По результатам ранее проведенных исследований, у больных с оксалатной нефропатией выявлен дефицит магния [5], что также может способствовать повышению уровня ПТГ.

Несмотря на наличие адекватной функционирующей почечной массы у больных с умеренным снижением функции почек (стадия 2), продукция 25(ОН)D₃ не увеличивается адекватно потребностям в витамине D органов-мишеней. Полагают, что число рецепторов витамина D уменьшается параллельно прогрессирующему снижению функции почек, что приводит к резистентности ответа на витамин D [10].

Выводы

У больных оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП наблюдается повышение активности маркеров метаболизма костной ткани на фоне гипокальциемии. Отмечено увеличение С-телопептида коллагена 1-го типа (β-Cross Laps), остеокальцина, паратиреоидного гормона и общей щелочной фосфатазы.
Уровень 25 гидроксивитамина D (25(ОН)D₃) и фосфора в сыворотке крови статистически не отличаются от показателей группы здоровых лиц. Нормальная концентрация 25 гидроксивитамина D у больных оксалатной нефропатией на ранних стадиях ХБП указывает на возможную резистентность к витамину D.
Сопоставление маркеров метаболизма костной ткани и показателей фосфорно-кальциевого обмена и указывают на наличие высокообменного заболевания скелета у пациентов оксалатной нефропатией с 1-2-й стадией ХБП в возрасте от 18 до 40 лет.

Литература

1. Волгина Г.В. Вторичный гиперпаратиреоз при хронической почечной недостаточности. Лечение активными метаболитами витамина D // Нефрология и диализ. - 2004. - Т. 6, № 2. - С. 8-15.
2. Волков М.М. Биохимические показатели фосфорно-кальциевого обмена у пациентов с хронической болезнью почек 1-5 стадий // Нефрология. - 2009. - С. 49-51.
3. Воронина Н.В., Обухова Г.Г. Патология обмена кальция у больных оксалатной нефропатией // Дальневосточный медицинский журнал. - 1997. - Прил. № 1. - С. 94-98.
4. Воронина Н.В. Оксалатно-кальциевая нефропатия у взрослых // Терапевтический архив. - 2007. - № 6. - С. 82-85.
5. Гарбузова О.Г. Содержание магния в эритроцитах и его почечная экскреция у больных оксалатной нефропатией : автореф. канд. мед. наук. Хабаровск. - 2002. - 95 с.
6. Ермоленко В.М., Михайлова Н.А., Батердене С. Физиология и патофизиология транспорта фосфата // Нефрология. - 2007. - Т. 11, № 3. - С. 12-20.
7. Национальные рекомендации по минеральным и костным нарушениям при хронической болезни почек // Российское диализное общество. - 2010.
8. Brown A.J., Ritter C.S., Finch J.L. et al. Decreased calcium-sensing receptor expression in hyperplastic parathyroid glands of uremic rats: role of dietary phosphate // Kidney Int. - 1999. - № 55 (4). - Р. 1284-1292.
9. Lieske J.C., Norris R., Swift H., et al. Adhesion, internalization and metabolism of calcium oxalate monohydrate crystals by renal epithelial cells // Kidney Intern. - 1997. - Vol. 52. - P. 1291-1301.
10. Levin A., Bakris G.L., Molitch M., et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease // Kid Int. - 2007. - № 71. - Р. 31-38.
11. Hoppe B., Leumann E., G. von Unruh, et al. Diagnostic and therapeutic approaches in patients with secondary hyperoxaluria // Frontiers in Bioscience. - 2003. - Vol. 8. - P. 437-443.
12. Hsu C.Y., Chertow G.M. Elevations of serum phosphorus and potassium in mild to moderate chronic renal insufficiency // Nephrol Dial Transplant. - 2002. - № 17 (8). - Р. 1419-1425.