2014 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

В последние годы, благодаря активному внедрению вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) актуальной становиться проблема повышения результативности экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Несмотря на постоянное совершенствование программ, только 30-35 % перенесенных эмбрионов успешно имплантируются для развития беременности и рождения здорового ребенка [21]. Неудачи ЭКО могут быть обусловлены различными факторами - неадекватной стимуляцией яичников, нарушениями на этапах культивирования, погрешностями при переносе эмбрионов в полость матки. Несмотря на то, что все эти факторы могут быть учтены в последующих циклов, часть супружеских пар продолжают сталкиваться с повторными неудачами [6, 34].

Обсуждение

Чаще всего неудачи ЭКО обусловлены качеством эмбрионов и нарушениями имплантации [10]. Считается, что в основе нарушения имплантации лежит изменения эндометрия на молекулярно-клеточном уровне. Одной из потенциальных причин имплантационных потерь является тромбофилия [7]. Тромбофилии (или повышенная склонность к тромбозам) предcтавляют собой наследственные или приобретенные состояния, характеризующиеся чрезмерной склонностью организма к тромбообразованию в кровеносных сосудах [18]. Впервые генетическая причина венозных тромбозов - дефицит АТ III - была обнаружена в 1965 г. В 1981-1982 гг. выявлены тромбофилии, вызванные дефицитом протеина С (РС) и протеина S (РS). Затем была выявлена резистентность фактора Vа к активированному РС. Активированный РС ингибирует фатор Va и фактор VIIIa, замедляя тем самым выработку тромбина. Вскоре эта аномалия была идентифицирована как замещение единичной аминокислоты в одном из субстратов РС (фактор V). Позднее данная аномалия получила название фактора V Лейдена. В дальнейшем было открыто множество генетических мутаций, обусловливающих дисфункцию факторов гемостаза, антикоагуляции и фибринолиза и объясняющих склонность больных к тому или иному виду тромбофилии в аспекте риска тромбоза [4]. По данным ряда авторов роль тромбофилии в структуре причин патологии беременности составляет от 40 до 80 % [8]. При этом отмечает значительную роль тромбофилии в случаях невынашивания беременности, как на стадии имплантации, так и при визуализации плодного яйца при ультразвуковом исследовании [12, 16]. Локальные механизмы, лежащие в основе имплантационных потерь, при тромбофилиях изучены мало. Общим в механизме имплантационных потерь при тромбофилиях считается чрезмерная свертываемость крови, дисбаланс в состоянии свертывающей системе крови, эндотелиопатия, локальные геморрагии и микротромбы в области инвазии бластоцисты. При этом разные формы тромбофилии приводят к нарушениям на различных этапах коагуляционного каскада и фибринолиза [6].

Инвазия - основной этап имплантации, который сопровождается ремоделированием сосудов эндометрия, активным процессом неоангиогенеза и играет решающую роль в становлении адекватного кровоснабжения формирующегося зародыша [23]. В условиях генетически обусловленного гипофибринолиза или активации внутрисосудистого свертывания крови происходит десинхронизация процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В создавшихся при этом условиях активность протеаз, синтезируемых бластоцистой становиться относительно недостаточной, чтобы разрушить экстрацелюллярный матрикс в энометрии и внедриться на достаточную глубину [2, 9, 19, 22].

В связи с этим, в настоящее время широко обсуждается вопрос о необходимости выделения группы пациенток для скрининга на генетические факторы риска наследственных тромбофилий [24].

Результаты обследования пациенток с неудачами ЭКО и ранними потерями беременности противоречивы. Как указывают Э.К. Айламазян, М.С. Зайнулина, полиморфизм генов детерминирующих тромбофилии, обнаруживают и у здоровых пациенток, соматический и акушерский анамнез которых не отягощен [1]. Другие авторы указывают, что тромбофилия, как фактор неудачи ЭКО была обнаружена у 90 % пациенток [5].

По данным ряда исследователей, мультигенные дефекты фибринолиза обнаруживаются в 72,5 % у беременных с реализацией тромботических осложнений [8, 12]. По мнению ряда ученых, единичные генетические маркеры предрасположенности к тромбофилиями не так значительны для нарушения имплантации при физиологически протекающей беременности. Более важно сочетание нескольких факторов при проведении программы ЭКО [27, 28]. По данным H. Qublan и соавт. наследственные тромбофилии встречались у 68,9 женщин с повторными неудачными программами ЭКО, а при удачных исходах лишь у 25 % пациенток [31]. В исследованиях Martinelli и соавт. не прослежено четкой связи с наличием наследственной тромбофилии и неудачами имплантации [25]. Не продемонстрировали и значимой связи между тромбофилиями и исходами ВРТ и исследования Di Nisio и соавт [29].

Ряд зарубежных экспертов предлагают проводить скрининговые исследования на выявление тромбофилий после трех неудачных попыток ЭКО [14].

В России считается, что обследованию на предмет тромбофилии подлежат пациентки с синдромом потери плода, а также женщины с осложненным индивидуальным и тромботическим анамнезом [8, 32].

В настоящее время наиболее изучено влияние на имплантацию полиморфизма гена ингибитора плазминогена, который приводит к изменению белка PAI-1, и взаимосвязь гипергомоцистиенемии и полиморфизма метилтетрагидрофолат редуктазы (MTHFR) C677T. В работе Bülent Berker и соавт. при высоком уровне гомоцистеина в фолликулярной жидкости отмечалось более низкое качество ооцитов и эмбрионов в программе ЭКО [17]. Высокий уровень гомоцестиина плазмы связывают с уменьшением диаметров сосудов в ворсинках хориона и невынашиванием беременности [26]. Дефицит фолатов связывают с увеличением продукции воспалительных цитокинов, усилением реакции оксидативного стресса и апоптоза и как следствие, изменение рецептивности эндометрия [20].

Интересны результаты исследования Goppel и соавт., установивших, что при Лейденовской мутации частота имплантации вдвое выше [21]. По мнению авторов, парадоксальный "протективный" эффект генетических дефектов гемостаза при успехе беременности связан с физиологически необходимой гипоксией на ранних сроках, так как избыточное поступление кислорода может оказывать повреждающее влияние кислорода на эмбриональном этапе развития [13]. Именно поэтому, рядом авторов, избыточная гипокоагуляция не рекомендуется в дни переноса эмбрионов и в предполагаемые дни имплантации при лечении нарушений репродуктивной функции, связанных с тромбофилией [11].

Как нет единого мнения о роли тромбофилии в неудачах ЭКО, так нет и единого мнения о тактике обследования и ведения пациенток в программе стимуляции. Поскольку не проводиться обязательный скрининг на носительство генетических мутаций, нет четкого разделения пациенток на группы с наследственными и приобретенными тромбофилиями. Антикоагулянтная терапия - одна из стратегий в ведении данных групп пациенток. Вопросы о назначении низкомолекулярных гепаринов (НМГ) - самостоятельно, или в сочетании с аспирином остаются спорными, так В.О. Бицадзе и соавт., рекомендуют НМГ и аспирин пациенткам с тромбофилией в программе ЭКО, с целью как возможного влияния на имплантацию, так и профилактики венозного тромбоза и тромбоэмболии [3, 15]. В то же время Кохрейновский обзор показал отсутствие повышения частоты наступления беременности при назначении аспирина всем пациенткам в программе ЭКО [33].

На сегодняшний день в практическую медицину активно внедряются НМГ. В исследованиях Охтырской Т.А. использование профилактических доз НМГ в лютеиновую фазу стимулированного цикла у женщин с повторными неудачами ЭКО в анамнезе и высокой частотой полиморфизма генов предрасположенности к тромбофилии позволило увеличить частоту наступления беременности до 40 % по сравнению с 22,2 % в стандартном протоколе ЭКО [6].

H. Qublan и соавт. [30] выполнили проспективное плацебо-контролируемое исследование по изучению эффективности и безопасности НМГ у пациенток с 3 неудачными попытками ЭКО в анамнезе и более и минимум одной тромбофилией. Авторы показали значимое (p<0,05) повышение частоты наступления беременности (31 % в сравнении с 9,6 % в группе плацебо) и частоты родов живым плодом (23,8 % по сравнению с 2,8 % в группе плацебо) при назначении НМГ со дня переноса эмбрионов.

Таким образом, роль тромбофилии в повторных неудачах очевидна. Использование высоких доз гормональных препаратов, высокая частота невынашивания беременности после ЭКО - все это обосновывает необходимость дополнительного обследования на тромбофилии. Назрела необходимость выделения групп пациенток с наследственным и приобретенным дефектом гемостаза, более углубленного изучения "окна имплантации" при наличии полиморфизма генов гемостаза и участия маркеров рецептивности.

Литература

1. 1. Айламазян Э.К., Зайнулина М.С. Наследственная тромбофилия: дифференцированный подход к оценке риска акушерских осложнений // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 3. - С. 3-9.
2. 2. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза: автореф. дис. д-ра мед. наук. - Москва, 2006. - 26 с.
3. 3. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Хизроева Д.Х. и др. Тромбофилия как важнейшее звено патогенеза осложнений беременности // Практическая медицина. - 2012. - № 5. - Т. 60. - С. 9-12.
4. 4. Васильев С.А., Виноградов В.Л. Роль наследственности в развитии тромбозов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2007. - № 3. - С. 32-40.
5. 5. Джанжгава Ж.Г., Бицадзе В.О. Неудачи ЭКО и материнская тромбофилия // Проблемы репродукции. - 2005. - № 5. - С. 17-19.
6. 6. Имплантационные потери в программах ЭКО: роль наследственной и приобретенной тромбофилии (обзор литературы) // Проблемы репродукции. - 2010. - № 2. - С. 53-55.
7. 7. Лузин А.А., Рудакова Е.Б., Бурова О.М. и др. Влияние патологии эндометрия и нарушений в системе гемостаза на исходы вспомогательных репродуктивных технологий // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 7. - С. 101-106.
8. 8. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. - М.: МИА, 2007. - 1064 c.
9. 9. Мондоева С.С., Суханова Г.А., Подзолкова Н.М. Эндотелиальная дисфункция - дополнительный фактор развития синдрома потери плода у пациенток с тромбофилией. Пути коррекции // Проблемы репродукции. - 2009. - № 6. - С. 65-67.
10. 10. Подзолкова Н.М., Колода Ю.А. Повторные неудачные программы ЭКО: роль тромбофилий с позиции доказательной медицины // Проблемы репродукции. - 2012. - № 4. - С. 45-49.
11. 11. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Невынашивание беременности: Руководство для практикующих врачей. - М.: МИА, 2010. - С. 225.
12. 12. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. - М: Триада-X, 2005. - С. 304.
13. 13. Ходжаева З.С. Основы профилактики и лечения наследственных тромбофилий // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2010. - № 4. - С. 26-31.
14. 14. American Society for Reproductive Immunology Antiphospholipid ntibody Committee. A rational basis for antiphospholipid antibody testing and selective immunotherapy in assisted reproduction: a rebuttal to the American Society for Reproductive Medicine Practice Committiee Opinion // Fertil. Steril. - 2000. - Vol. 74, № 4. - Р. 631.
15. 15. Bohlmann M.K. Effects and effectiveness of heparin in assisted reproduction // J. Reprod. Immunol. - 2011. - Vol. 90, № 1. - Р. 82-90.
16. 16. Buckingham K., Stone P., Smith J. et al. Antiphospholipid antibodies in serum and follicular fluid - is there a correlation with IVF implantation failure? // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, № 3. - Р. 728-734.
17. 17. Bülent B., Kaya S., Aytac R. et al. Homocystein concentrations in follicular fluid are associated with poor oocyte and embryo qualities in polycystic ovary syndrome patients undergoing assisted reproduction // Hum. Reprod. - 2009. - Vol. 24. - Р. 2293-2302.
18. 18. Colman R.W., Marder V.J., Clowes A.W. et al. Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice // Philadelphia. - 2006. - Р. 1827.
19. 19. Focus on Reproduction. News letter of the European Society of Human Reproduction and Embryology. - January, 2011. - http://www.eshre.eu.
20. 20. Forges T., Monnier-Barbarino P., Alberto J.M. et al. Impact of folate and homocysteine metabolism on human reproductive health // Hum. Reprod. Update. - 2007. - Vol. 13, № 3. - Р. 225.
21. 21. Goppel W., Ludwig M., Junge A.K. et al. Selection pressure for the factor-V-Leiden mutation and embryo implantation // Lancet. - 2001. - Vol. 358, № 9. - Р. 1238.
22. 22. Goodman C., Jeyendran R.S., Coulam C.B. P53 tumor suppressor factor, plasminogen activator inhibitor, and vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and recurrent implantation failure// Fertil. Steril. -2009. -Vol. 92, № 2. - Р. 494.
23. 23. Inge M.W., Ebish M.S.,Chris M.G. et al. Review of the role of the plasminogen activator system and vascular endothelial growth factor in subfertility // Fertil. Steril. - 2008. - Vol. 90, № 6. - Р. 2340-2350.
24. 24. Lingvist P.G. Postpartum thromboembolism: severe events might be preventable using a new risk score model // Vasc. Health. Risk. Manag. - 2008. - Vol. 4, № 5. - P. 1081-1087.
25. 25. Martinelli I., Taioli E., Ragni G. et al. Embryo implantation after assisted reproductive procedures and maternal thrombophilia // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 7. - Р. 789-793.
26. 26. Nelen W., Bulten J., Steegers E. Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss // Hum. Reprod. - 2000. -№ 15. - Р. 954-960.
27. 27. Nelson S.M., Greer I.A. The potential role of heparin in assisted conception// Hum. Reprod. Update. - 2008. - Vol. 14, № 6. - Р. 623-645.
28. 28. Nelson S.M. Is placental haemostasis relevant to recurrent implantation failure? // Thromb. Res. - 2011. - № 127 (Suppl. 3). - Р. 93-5.
29. 29. Di Nisio M., Rutjes A.W., Ferrante N. et al. Thrombophilia and outcomes of assisted reproduction technologies: a systematic review and meta-analysis // Blood. - 2011. - Vol. 10, № 8. - Р. 2670.
30. 30. Qublan H., Amarin Z., Dabbas M. et al. Low-molecular-weight heparin in the treatment of recurrent IVF-ET failure and thrombophilia: a prospective randomized placebo-controlled trial // Hum. Fertil. (Camb). - 2008. - Vol. 11, № 4. - Р. 246-253.
31. 31. Qublan H., Eid S. Acquired and inherited thrombophilia: implication in recurrent IVF and embryo transfer failure // Hum. Reprod. - 2006. Vol. 21, № 10. - Р. 2694-2698.
32. 32. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine. Antiphospholipid antibodies do not affect IVF success // Fertil. Steril. - 2008. - 90 (Suppl. 5). - № 3. - Р. 172.
33. 33. Siristatidis C.S., Dodd S.R., Drakeley A.J. Aspirin for successful pregnancy with in vitro fertilisation //Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2011.
34. 34. Wilkins-Port C.E., Freytag J., Higgins S.P. et al. PAI-1: A multifunctional SERPIN with complex roles in cell signaling and migration //Cell. Commun. Insights. - 2010. - № 3. - Р. 1-10.