2015 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Рак шейки матки (РШМ) в настоящее время продолжает оставаться актуальной проблемой во многих регионах мира. В странах, где на государственном уровне отсутствует внедрение скрининга РШМ, методы цитологической и гистохимической диагностики патологических состояний шейки матки (ШМ) крайне востребованы, а изучение аспектов классификации и морфологической идентификации изменений эпителия ШМ остается актуальным [2, 20]. В то же время в странах, где внедрен скрининг РШМ, использование современных знаний морфологии и классификации позволяет верифицировать различные патологические состояния ШМ и определять прогноз течения болезни [2, 15, 16, 44].

Обсуждение

С 1927 года для обозначения доброкачественных пролиферативных процессов различных органов и тканей использовали термин "дисплазия эпителия" [18]. Согласно данному термину, в основе диспластических изменений лежит изменение степени дифференцировки эпителия тканей и гибель дифференцированных клеток при недостаточности дифференцировки камбиальных элементов с явлениями атипии, либо образование многослойного плоского эпителия из пролиферирующих камбиальных (резервных) клеток призматического эпителия путем метаплазии [11, 12, 18, 36].

По результатам исследований многочисленных авторов, изучавших данный процесс с начала 20 века, клеточные изменения при дисплазии сопровождаются увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения, потерей полярности клеток эпителиального пласта с развитием глубокого нарушения метаболизма, приводящих к нарушению нормальной стратификации эпителия в связи с гиперплазией базальных и парабазальных клеток [11, 12, 16, 17, 25, 34, 35, 36, 37, 44]. В это же время в литературе появились сведения о количественных изменениях в хромосомах при дисплазиях. Так A.I. Spriggs (1974) установил, что при слабой дисплазии отмечается диплоидный и тетраплоидный набор хромосом в клетках эпителиального пласта, в то время как при тяжелой дисплазии некоторые или все клетки анеуплоидные [42].

Термин "дисплазия", применительно к ШМ, был введен J.W. Reagan, et al. (1953) в 1953 году, а в 1956 году J.W. Reagan, et al. (1956) было предложено использование данного термина в одном из разделов гистологической классификации заболеваний ШМ [34, 35]. Термины "дисплазия шейки матки" и "карцинома in situ" были приняты к использованию на 1 Международном конгрессе цитологов (Париж, 1962). Градация в зависимости от ширины зоны, занимаемой базалоидными клетками в эпителиальном пласте, включающая слабую, умеренную, тяжелую степени и карциному in situ, определены экспертами ВОЗ в 1972 году в качестве основы цитологической и гистологической классификаций. Данная трактовка патологических состояний ШМ и по настоящее время остается распространённой в России [1, 2, 6, 7, 9].

В 50-70-х годах 20 столетия единого мнения по поводу предопухолевых и регенераторных изменений при различных степенях выраженности дисплазии и рака in situ не было сформулировано [2, 12, 17, 19, 28, 35].

Так, J.W. Reagan, et al. (1956) придерживались мнения, что разделение неизвазивных предраковых изменений ШМ на дисплазию и карциному in situ при гистологическом исследовании было возможным и подразумевало существование биологических различий. При этом дисплазия, даже тяжелая, считалась обратимым процессом. С другой стороны, карцинома in situ рассматривалась как высокозлокачественный процесс. Критериями отличия между тяжелой дисплазией и карциномой in situ являлось наличие одного слоя уплощенных клеток на поверхности эпителиального пласта, характеризующихся их моноклоновой пролиферацией и анеуплоидизацией ядерной ДНК [13, 34, 44], отсутствием признаков инвазии и включения выстилки цервикальных желез в патологический процесс [2, 12, 13, 19, 35].

В тоже время J.A. Kirkland, et al. (1966), J. Crocke, et al. (1968) не выявили четких биологических критериев для дифференцировки тяжелой дисплазии и карциномы in situ [17, 28].

В результате длительных дискуссий выделенная в 1956 году J.W. Reagan, et al. (1956) карцинома in situ получила свое морфологическое подтверждение и, в последующем, была уточнена и расшифрована результатами исследований современных ученых [1, 17, 20, 29]. Так, в частности, S.H. Song, et al. (2006), Н.В. Данилова с соавт. (2010) не только подтвердили обоснованность введения данной морфологической формы, но и уточнили цитологические отличия тяжелой дисплазии от карциномы in situ, включающие такие молекулярные основы опухолевой трансформации, как нарушение механизма дифференцировки, трансдифференцировку, включение механизма метаплазии, сопровождающиеся способностью клеток к микроинвазии, что согласуется с ранними исследованиями J.A. Kirkland, et al. (1966) и J. Crocker, et al. (1968) [1, 2, 17, 28, 29, 41].

В дальнейшем, обобщение многочисленных данных о едином процессе перехода дисплазии ШМ в рак in situ, позволили R.M. Richard еще в 1973 г. предложить новую концепцию, согласно которой все предраковые изменения эпителия представляют собой единый неопластический процесс пролиферации клеток, названный им цервикальной интраэпителиальной неоплазией (Cervical Intraepithelial Neoplasia, CIN) [37]. Автором было показано, что CIN является облигатным предраком в виде многостадийного процесса, который при прогрессировании неизбежно приводит к инвазивному раку [37]. И, уже через 2 года, на II Всемирном Конгрессе цервикальной патологии и кольпоскопии (Австрия, г. Граце, 1975) было предложено включить в классификацию термин CIN I, II, III, где CIN III объединяет тяжелую дисплазию и рак in situ [5, 12, 13, 25, 26, 43]. Данная концепция цервикального канцерогенеза предполагает последовательную смену неоплазий с постепенным увеличением их степени (CIN I - CIN II - CIN III).

С 2002 года в литературе появились данные, что процесс канцерогенеза происходит на фоне персистенции ВПЧ, который, присутствуя в эписомальной или интегративной форме в стволовых клетках зоны трансформации, лежащих под цилиндрическим эпителием и участвующих в регенераторных и метапластических процессах, нарушает процессы дифференцировки, пролиферации и апоптоза клеток с появлением способности их к инвазивному росту [3, 4, 5, 6, 8, 21, 22, 27, 30, 32, 45].

Существенная роль в регуляции функции вирусных онкогенов и прогрессии заболевания принадлежит вторичным генетическим изменениям. Функционирование вирусных онкобелков вызывает дестабилизацию хромосом, что может быть причиной активации онкогенов или инактивации генов-супрессоров [8]. Нарастание генетической нестабильности инфицированных стволовых клеток приводит к возникновению все более агрессивных клонов незрелых эпителиальных клеток, способных занять ту или иную часть толщины эпителиального пласта [27, 30, 39, 46].

Однако с концепцией CIN согласны не все [1, 10, 23, 36, 37, 45, 46]. Выраженная форма дисплазии по морфологическим, гистохимическим и электронно-микроскопическим свойствам, хотя и близка к раку in situ, но все же отличается от нее по глубине и степени поражения эпителиального пласта в целом. В связи с чем, по мнению И.А. Яковлевой и соавт. (1976), предложение R.M. Richart (1973) объединить тяжелую дисплазию и интраэпителиальный рак, как единый процесс, не оправдывает себя, поскольку рак in situ - это рак, но без признаков инвазивного роста, а дисплазия - морфологический предрак [13, 37].

Действительно, введение нового термина "цервикальная интраэпителиальная неоплазия" не внесло чего-либо нового в представления о сущности дисплазии и интраэпителиального рака. Автор данной концепции, по существу, лишь объединил тяжелую форму дисплазии и рак in situ под рубрикой CIN III, сохранив понятие слабой (CIN I) и умеренной (CIN II) дисплазии [36, 37].

Дальнейшие исследования в этой области [10, 23, 45, 46] показали, что в основе дисплазии лежат процессы интенсивной пролиферации и полиплоидизации клеток, в то время как в основе рака in situ - опухолевая трансформация, которая подтверждается способностью клеток к микроинвазии [13, 33]. В последние десятилетия появилась новая информация о патогенезе РШМ [2, 3, 4, 5, 10, 30, 32, 33, 39, 43, 44, 45, 46]. Согласно новым данным, гистологические изменения, относимые к дисплазии или неоплазии, зачастую не выступают как единый процесс на разных стадиях и не всегда являются облигатным предраком. Показано, что CIN I представляет собой регенераторно-воспалительный процесс, а морфологические признаки, соответствующие CIN II и III, чаще всего обсуждаются в контексте неоплазии [10, 32, 45, 46].

В 70-80-е годы применялось множество различных модификаций и классификаций диспластических изменений ШМ. Дальнейшее изучение молекулярных маркеров неопластических изменений ШМ, а также генетических и эпигенетических факторов прогрессии, привело к попытке унифицировать используемую терминологию.

В 1988 году Национальным институтом по изучению проблем рака (Bethesda, штат Мэриленд, США) была предложена новая классификация для описания цервикальных мазков - The Bethesda System (TBS), основанная на дифференциальных возможностях Рар-теста и получившая свое название по месту создания в г. Бетесда [40]. Новая Терминологическая система Бетесда (ТБС) была рекомендована ВОЗ (2002) и внедрена для использования при гистопатологических исследованиях в большинстве стран мира, в том числе России, и наиболее соответствует биологии канцерогенеза ШМ.

Согласно пересмотру 1988 года, для интерпретации результатов гистопатологического исследования ШМ предложено использовать два термина, предусматривающие выделение плоскоклеточного интраэпителиального поражения низкой степени (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LGSIL) и плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени (High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion, HGSIL), где LGSIL соответствует морфологическим критериям CIN I, а HGSIL - CIN II и CIN III [10, 16, 23, 31, 33, 40].

Разделение предопухолевых изменений ШМ на две группы вместо трех, по мнению IARC (2005), оправдано, т. к. первая группа (LGSIL) представляет собой биологически отличный вариант от второй группы (HGSIL). LGSIL гетерогенно по выявляемым типам HPV 6 и 11 типа (имеющих низкий злокачественный потенциал) [38], по клональности, плоидности, но гетерозиготны в специфических хромосомных локусах. В то время как HGSIL, ассоциированное с ВПЧ 16 и 18 типа (с высоким онкогенным потенциалом), характеризуется преимущественной моноклональностью, анеуплоидией и потерей гетерозиготности [14, 24, 38].

Более того, в своем развитии LGSIL часто подвергаются спонтанной регрессии и имеют более низкий потенциал прогрессии в инвазивный рак [45]. В связи с приведенными выше данными использование термина "повреждение" (lesion, SIL) более предпочтительно по сравнению с термином "неоплазия" (neoplasia, CIN).

То есть, в результате пересмотра гистологической классификации поражений ШМ 2002 года (ВОЗ), изменения эпителиального слоя ШМ трактуются с новых позиций, в которых к предопухолевым изменениям эпителия ШМ относятся как LGSIL, так и HGSIL [1, 45].

Следовательно, первые гистологические термины "дисплазии" (легкая, умеренная и тяжелая) и "рак in situ" учитывали клеточную атипию и степень утраты дифференцировки. В дальнейшем, для обозначения дисплазий различной степени выраженности, был принят термин "CIN I-III" (Cervical Intraepithelial Neoplasia), предложенный для обозначения неопластической пролиферации клеток, при этом CIN III включает тяжелую дисплазию и рак in situ (CIS). С 1990 г. получило распространение упрощенное обозначение LSIL/HSIL (low/high squamous intraepithelial lesions), хотя эта схема и удобна для практического использования, она полностью не отражает морфологическую картину, объединяя понятия CIN II и CNI III.

Таким образом, понятия "дисплазия" и "рак in situ" применительно к ШМ были востребованы с 1953 по 1973 гг. с целью дифференциальной диагностики степени выраженности дис- и неопластических процессов. Дальнейшие исследования в области канцерогенеза позволили обосновать новый подход к диагностике неопластических процессов, названный CIN, недостатком которого, по мнению ряда авторов, является объединение тяжелой дисплазии и рака in situ. Система CIN, представленная как многостадийный процесс, не отражает биологической сущности опухолевой трансформации. С развитием исследований в области молекулярной биологии и вирусологии, начиная с 1988 г., появилась новая терминология (LGSIL/HGSIL) в диагностике патологии ШМ, что имеет преимущество перед другими терминами. Новая интерпретация изменений ШМ объясняет механизмы запуска выраженных изменений при ассоциации с HPV с наличием высокого злокачественного потенциала, при этом незначительные изменения в ШМ отождествляются с инфицированием HPV низкого уровня канцерогенности и характеризуются обратимостью развития (LGSIL).

Литература

1. 1. Данилова Н.В., Андреева Ю.Ю., Мальков П.Г. Предраковые изменения эпителия шейки матки: терминология и принципы дифференциальной диагностики (обзор) // Архив патологии. - 2010. - № 4. - С. 12-16.
2. 2. Данилова Н.В., Андреева Ю.Ю., Мальков П.Г. Дифференциальная диагностика предопухолевых и регенераторных изменений эпителия шейки матки с использованием иммуногистохимического метода // Архив патологии. - 2011. - Т. 73, № 2. - С. 10-14.
3. 3. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Волгарева Г.М. с соавт. Взаимодействие вирусных и клеточных генов при раке шейки матки // Молекулярная биология. - 2004. - Т. 38, № 2. - С. 224-232.
4. 4. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Киселева Н.П. Молекулярные маркеры рака шейки матки // Вестник РАМН. - 2002. - № 1. - С. 8-14.
5. 5. Киселев Ф.Л. Генетические и эпигенетические факторы прогрессии опухолей шейки матки // Вестник РАН. - 2007. - № 11. - С. 25-32.
6. 6. Короленкова Л.И. Сочетание цервикальных эпителиальных неоплазий разной степени в процессе канцерогенеза - объективная причина диагностических ошибок при CIN и микроинвазивном раке шейки матки // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина. - 2011. - Т. 1, № 22. - С. 50.
7. 7. Короленкова Л.И., Степанова Е.В., Ермилова В.Д. с соавт. Экспрессия рАkt при цервикальных интраэпителиальных неоплазиях и микроинвазивном раке шейки матки // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58, № 6. - С. 777-780.
8. 8. Мазуренко Н.Н. Роль клеточных факторов в прогрессии рака шейки матки // Материалы конгрессов и конференций IV Российской онкологической конференции. - Режим доступа: www. rosoncoweb.ru/library/congress/ ru/04/07.php (Дата обращения 12.02.2014).
9. 9. Нейштад Э.Л., Крулевский В.А. Дифференциальная диагностика опухолей шейки матки. - СПб.: КультИнформПресс, 2012. - С. 85-90.
10. 10. Опухоли шейки матки. Морфологическая диагностика и генетика: руководство для врачей / под ред. Ю.Ю. Андреевой, Г.А. Франка. - М.: Практическая медицина, 2012. - С. 8-22.
11. 11. Петрова А.С., Корякина Р.Ф., Лукина Т.А. Цитологическая диагностика дисплазии эпителия // Архив патологии. - 1985. - Т. ХLVII, № 11. - С. 3-6.
12. 12. Яковлева И.А., Кукутэ Б.Г. Морфологическая диагностика предопухолевых процессов и опухолей матки по биопсиям и соскобам. - Кишинев: Штиинца, 1979. - С. 3-77.
13. 13. Яковлева И.А., Черный А.П. Морфология и гистогенез дисплазии шейки матки // Архив патологии. - 1985. - Т. ХLVII, № 11. - С. 32-36.
14. 14. Bergeron C., Barrasso R., Beaudenon S., et al. Human papillomaviruses associated with cervical intraepithelial neoplasia. Great diversity and distinct distribution in low- and high-grade lesion // Am. J. Surg. Pathol. - 1992. - Vol. 16, № 7. - P. 641-649.
15. 15. Bromfield P.I., Duncan J.D. Cervical screening and teenage women // Recent Adv. in Оbstetrics and Gynecol. - 1997. - № 18. - P. 155-160.
16. 16. Cooper K., Evans M., Mount S. Biology and evolution of cervical squamous intraepithelial lesion: a hypothesis with diagnostic prognostic implications // Adv. Anat. Pathol. - 2003. - Vol. 10, № 4. - P. 200-2003.
17. 17. Crocker J., Fox H., Langley F.A. Сonsistency of the histological diagnosis of epithelial abnormalities the cervix utery // J. Clin. Pathol. - 1968. - Vol. 21. - P. 67-70.
18. 18. Fisher-Wasel B. - In: Handbook der normally und pathological. - Berlin, 1927. - Bd.14, T. 2.
19. 19. Fu Y.S., Reagan J.W., Richart R.M. Definition of precursors // Gynecol. Oncol. - 1981. - Vol. 11, № 1. - P. 11-18.
20. 20. Hirai Y., Nishide K., Yamauchi K., Fujimoto I. Cytomorphologic, cytometric and histomorphologic observations after laser therapy for cervical lesions // J. Reprod. Med. - 1994. - Vol. 37, № 3. - P. 267-272.
21. 21. Snijders P.J., Steenbergen R.D., Heideman D.A., et al. HPV-meditated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications // J. Pathol. - 2006. - Vol. 208. - P. 152-164.
22. 22. Jo H., Kim J.W. Implications of HPV infection in uterine cervical cancer // Cancer Ther. - 2005. - Vol. 37. - P. 419-434.
23. 23. Grote H.J., Nguen H.V., Leick A.G., et al. Identification of progressive cervical epithelial cell abnormalities using DNA image cytometry // Cancer. - 2004. - Vol. 102, № 6. - P. 373-379.
24. 24. IARC. Cervix cancer screening. International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies. IARC Handbooks of Cancer Prevention. - Lyon: IARC Press, 2005. - Vol. 10.
25. 25. International Histology of Tumors - № 8. - Cytology of the Femile Genital Tract. - Geneva, 1973.
26. 26. International Histology of Tumors - № 13. - Histological Typing of Female Genital Tract Tumorirs. - Geneva, 1975.
27. 27. Keating J.T., Ince T., Crum C.P. Surrogate biomarkers of HPV infection in cervical neoplasia screening and diagnosis // Adv. Anat. Pathol. - 2001. - Vol. 8. - P. 83-92.
28. 28. Kirkland J.A. Mitotic and chromosomal abnormalities in carcinoma in situ of the uterine cervix. - Cancer 20, 1966.
29. 29. Kirkland D., Aardema M., Henderson L., et al. // Evaluation of the ability of a battery of three in vitro genotoxicity tests to discriminate rodent carcinogens and non-carcinogens. - Sensitivity, specificity and relative predictivity // Mutate Res. - 2005. - № 584. - Р. 1-256.
30. 30. Kovanda A., Juvan U., Sterbenc A., et al. Pre-vaccination distribution of human papillomavirus (HPV) genotypes in woman with cervical intraepithelial neoplasia grade 3(CIN3) lesions in Slovenia // Acta Dermatovenerol. Alp. Panonica Adriat. - 2009. - Vol. 18. - P. 47-52.
31. 31. Luff R.D. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cryptologic diagnoses: report of the 1991 Bethesda workshop. The Bethesda System Editorial Committee // Hum. Pathol. - 1992. - Vol. 23, № 7. - P. 719-721.
32. 32. Mc. Credie M.R., Sharples K.J., Paul C., et al. Natural history of cervical neoplasia and risk of invasive cancer in women with cervical intraepithelial neoplasia 3: a retrospective cohort study // Lancet Oncol. - 2008. - № 9. - Р. 425-434.
33. 33. Queiroz C., Silva T.C., Alves V.A., et al. Comparative study of the expression of cellular cycle proteins in cervical intraepithelial lesions // Pathol. Res. Pract. - 2006. - Vol. 202, № 10. - P. 731-737.
34. 34. Reagan J.W., Seideman I.L., Siracusa V. Dysplasia of the uterine cervix // Cancer (Philad.), 1953. - Vol. 6. - Р. 224-235.
35. 35. Reagan J.W., Hamonic M.J. Dysplasia of the uterine cervix // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1956. - Vol. 63, № 6. - P. 1236-1244.
36. 36. Richart R.M. - Colpomicroscopic studies of cervical intraepithelial neoplasia - Ibid // Cancer (Phila.), 1966. - Vol. 19. - P. 1635-1639.
37. 37. Richard R.M. Cervical intraepithelial neoplasia // Pathol. Annu. - 1973. - Vol.8. - P. 301-328.
38. 38. Richard R.M. A modified terminology for cervical intraepithelial neoplasia // Obstet. and Gynecol. - 1990. - Vol. 75, № 1. - P. 131-133.
39. 39. Snijders P.J., Steenberen R.D., Heideman D.A. Meijer CHPV-unmediated cervical carcinogenesis: concepts and clinical implications // J. Pathol. - 2006. - Vol. 208. - P. 152-164.
40. 40. Solomon D., Davey D., Kurman R., et al. The 2001 Bethesda System: terminology for reporting results of cervical cytology // JAMA. - 2002. - Vol. 287, № 16. - P. 2114-2119.
41. 41. Song S.H., Lee J.K., Oh M.G., et al. Risk factors for the progression or persistence of untreated mild dysplasia of the uterine cervix // Int. J. Gynecol. Cancer. - 2006. - Vol. 16. - P. 1608-1613.
42. 42. Spriggs A.I. In: Chromosomes and cancer. - New York. - 1974. - P. 423-450.
43. 43. Tavassoli F.A., Deville P. Pathology & Genetics of Tumours of the Breast & Female Gential Organs. IARS / World Heals Organization Classification of Tumours. - Lion: WHO Press, 2003. - Vol. 5.
44. 44. Tranbaloc P. Natural history of precursor lesions of cervical cancer // Gynecol. Obstet fertile. - 2008. - Vol. 6. - P. 650-655.
45. 45. Wright T.C., Kurman R.J., Ferenczy A. Precancerous lesion of the cervix / ed. R.J. Kurman // Blaunstein's pathology of the female genital tract. - New York, 2002. - P. 253-325.
46. 46. Zur Hausen H. Papillomaviruses causing cancer: evasion from host-cell control in early events in carcinogenesis // J. Natl. cancer Inst. - 2000. - Vol. 92, № 9. - P. 690-69.