2015 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Миастения (myasthenia gravis) - тяжелое аутоиммунное неврологическое заболевание, характеризующееся нарушением нервно-мышечной передачи и проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью поперечнополосатых мышц.

Обсуждение

Обзор некоторых исторических фактов находим в многотомном руководстве по неврологии (Том VII, Гращенков Н.И., Перельман Л.Б., 1960). Первые описания болезни были даны английским врачом T. Willis в 1672 г. - "...женщина постепенно и временно теряла силу и возможность говорить, пока не стала молчать как рыба". Позднее, болезнь подробно освещалась в статьях S. Wilks (1877), W. Erb (1879), H. Oppenheim (1887). S. Wilks в 1877 году наблюдал случай бульбарного паралича с вовлечением дыхательной мускулатуры, закончившийся смертью. При аутопсии не было обнаружено никаких изменений. Начало клинического изучения миастении связывается с именем W. Erb, представившего более детальную характеристику клинических проявлений заболевания (1879). Им было описано 3 случая миастении. Отмечено отсутствие мышечных атрофий и расстройств чувствительности. Описание следующего симптома болезни принадлежит S. Goldflamm (1893). Помимо выраженной мышечной утомляемости, он отмечает второе проявление миастении - склонность к ремиссиям. В соответствии с именами ученых, давших начало изучения этой нозологической формы, другое название миастении - "болезнь Эрба - Гольдфлама" [2, 5]. W.R. Gowers (1893) трактовал миастению с бульбарным синдромом как "хронический периферический нейрит". Одновременно с этим он привел случай гибели больного от диспноэ вследствие паралича межреберных мышц [2].

В последующие годы описываются и другие симптомы, встречающиеся при миастении - парестезии в конечностях, языке, гиперсаливация [13], ощущение жжения в конъюнктиве, изменение вкуса, полей зрения (А.П. Кожевников, Г.И. Маркелов), зрачковых реакций, снижение остроты цветного зрения, усиливающиеся при повторных раздражениях (М.Я. Явчуновский), изменения слуха в виде слуховой утомляемости (Г.И. Маркелов, И.И. Русецкий) [7, 13]. Подобные "псевдочувствительные" анализаторные расстройства объяснялись дефектами в мышечном аппарате, обслуживающем данную афферентную функцию (например, внутренние глазные мышцы, m.tensor tympani) и оказывались чувствительными к прозерину [2].

Однако в течение ряда лет особо дискутируется вопрос о наличии мышечных атрофий при миастении. В противоположность данным H.Oppenheim и W. Erb, H. Campbell и B. Bramwell (1900), А.Я. Кожевников (1896), Г.И. Маркелов (1910, 1931), K. Osserman (1958), В.С. Лобзин (1960), H. Oosrehuis (1984), М.И. Кузин, Б.М. Гехт (1996) сообщили об обнаружении мышечных атрофий у больных миастенией [2, 5]. Следует отметить, что атрофии мышц были умеренно выраженными и нестойкими, при улучшении состояния больных исчезали. Так, Б.М. Гехт, А.Г. Санадзе (2003) отмечали, что при обследовании 256 больных миастенией в центре нервно-мышечной патологии НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН (Москва) мышечные атрофии возникали, как правило, на фоне выраженных бульбарных расстройств и у 4 % больных носили алиментарный характер [5].

В 1895 году F. Jolli описал у больных миастенией своеобразную электрическую миастеническую реакцию и назвал заболевание "myasthenia gravis pseudoparalytica". Изучение электрической активности мышц, а в последующем клиническая электромиография получили широкое признание клиницистов как тонкий дополнительный метод диагностики миастении [4]. Диагностическая и дифференциально-диагностическая значимость электрофизиологических методов в диагностике миастении широко была представлена в работах отечественных, и зарубежных исследователей, которые методом ритмической стимуляции регионарного нерва с частотой 3 Гц получали декремент амплитуды М-ответа, превышающий 10 %, с феноменом посттетанического облегчения (уменьшение декремента) и более характерным феноменом посттетанического истощения (увеличением декремента) [5, 30, 35].

Важным этапом в изучении миастении явилось обнаружение Lagner, C. Weigert (1901) саркоматозно-перерожденной вилочковой железы у погибшего от миастении больного. В последующие годы отечественные и зарубежные ученые (S. Goldflamm (1902), C. Bell (1917), Х.Г. Ходос (1948), B. Castleman (1966)) подтвердили участие вилочковой железы в развитии миастении, что явилось основанием для теории тимогенной природы миастении. Об этом свидетельствует высокая частота гистопатологии вилочковой железы, наличие в тимусе маркеров элементов скелетных мышц (никотиновых ацетилхолинорецепторов (АХР) и миоидных антигенных детерминантов титина), наличие одинаково высокой концентрации Т-лимфоцитов, стимулирующих выработку антител к АХР в крови и в ткани тимуса, а также опыты с трансплантацией фрагментов тимуса от больных миастенией животным (Adler, Constant). Роль тимуса подтверждается и клиническим улучшением после тотальной тимэктомии у многих больных, особенно проводимой в ранние сроки от начала заболевания, что дает возможность выбора не только консервативного, но и оперативного метода лечения [2, 5, 7].

Первая тимэктомия была проведена в 1911г. Sauerbruch, позднее Blalock доказал ее эффективность и ввел в клиническую практику (1936, 1944) [8]. Первая тимэктомия в нашей стране была выполнена А.М. Дыхно в 1940 г., а первая успешная операция при тимоме - Б.В. Петровским в 1954 г. В 1959 г. А.С. Чечулин сообщил о первых 43 операциях на вилочковой железе, а в 1962 г. М.И. Кузин - о 50 операциях при генерализованной миастении [1].

Поворотным пунктом в изучении миастении явилось открытие в 1934 году Mary Walker поразительного действия на миастенические проявления антикураризующих факторов - эзерина, а позднее простигмина. Именно это открытие послужило в будущем широкому использованию антихолинэстеразных препаратов как базисной терапии при миастении [10]. Многочисленные исследования подтвердили связь между уровнем снижения активности холинэстеразы крови и степенью выраженности нарушения двигательной функции.

Как отмечалось в работах первых исследователей у больных миастенией не выявлялся морфологический субстрат болезни. Однако начиная с 50-х годов XX столетия использование новейших физиологических, биохимических, патоморфологических исследований позволило понять механизм патологического процесса при миастении. Обсуждались две основные теории патогенеза, также обобщенные Н.И. Гращенковым и Л.Б Перельманом [2]. Первая - теория нарушения функции, основанная на наличии в крови блокирующих факторов, не встречающихся в норме (продукты ферментативной природы, холин). Подтверждением этой теории считались сходство миастении с клиникой отравления кураре, эксперименты с "перенесением", заключающиеся в воспроизведении у подопытных животных мышечной слабости при введении им крови больных миастенией (Struppel), холина (Walker M., Gony, Grob D.). Вторая - теория недостатка стимулирующих факторов, согласно которой причиной нарушения функции является недостаточность проявления активности медиатора - ацетилхолина, в результате повышенного его разрушения холинэстеразой, недостаточного его синтеза, либо снижения чувствительности тканей к ацетилхолину. Большинство этих факторов не нашли отражения в эксперименте (Mc. George, Jones, Stedman, Lanary) [2, 24].

Активное изучение роли иммунной системы в развитии миастении и определение ее как аутоиммунного заболевания началось после выявления J. Strauss с соавт. (1960) антител к поперечно-полосатым мышцам и сообщения Simpson (1960) о частой связи миастении с другими аутоиммунными заболеваниями. Согласно теории Simpson в основе заболевания лежит аутоиммунный процесс, направленный против двигательной концевой пластинки. Это было доказано выявлением дисфункции АХР [18, 21, 32], а позднее - антител к АХР в плазме и на концевой пластинке [5, 16, 20, 26].

Было доказано, что в патогенезе миастении ведущую роль играет сенсибилизация Т-лимфоцитов и продукция высокоаффинных антител класса IgG против экстрацеллюлярного участка 67-76 α-субъединицы (главного иммуногенного региона, MIR) при генерализованной форме и цитоплазматического участка 371-378 АХР постсинаптической мембраны нервно-мышечного соединения (очень иммуногенного региона, VICE) при миастении с тимомой [6, 9]. A. Vincent (1991), K. Oda (1993), указывают на выявление антител не к α-, а к γ-субъединице АХР, локализованной у взрослых людей в экстраокулярных мышцах, у больных с глазной формой [12, 14, 29, 37].

К первым исследованиям можно отнести и обнаружение в крови больных миастенией большого количества аутоантител к элементам поперечнополосатой мускулатуры (титину), а также возможность их перекрестного реагирования как с антигенными структурами поперечнополосатой мышцы, так и с миоидными клетками вилочковой железы [5, 23, 36]. Последующие исследования выявили повышение уровня антител к титину у больных с тимомой, с поздним началом миастении, у которых наиболее часто выявляется атрофия тимуса, а также у наиболее тяжелых больных с ранним началом миастении без тимомы. Ряд авторов, в качестве признака злокачественного течения миастенического процесса, рассматривают появление у больных с тимомой антител к рианодиновым рецепторам, трансмембранным белкам, образующим кальций-высвобождающие каналы саркоплазматического ретикулума [11, 25, 28, 31, 34]. Кроме того, в различных исследованиях описано выявление у больных миастенией и других аутоантител: к основному белку миелина, ганглиозидам миелиновой оболочки периферических нервов, гравину [9, 12].

Примерно в половине случаев у больных с миастенией не удается выявить антитела к АХР [38], что определяется как "серонегативная группа". Это может быть обусловлено абсорбцией АХР мышечными антигенами, их недостаточным количеством, как например, в начале болезни, или иммуносупрессивной терапией [9]. По данным ряда авторов, при отсутствии аутоантител к АХР выявляются антитела к мышечной специфической киназе (MUSK), которая взаимодействуя с белком агрином синаптической щели, фосфорилирует связанные с белком рапсином субъединицы АХР, обеспечивая формирование его кластеров на постсинаптической мембране [12, 17, 22, 38].

Хотя антитела к АХР обнаруживаются не у всех больных, их исследование имеет определенное значение, так как повышение их количества наблюдается еще до клинического обострения, а снижение - при ремиссии. В некоторых случаях отмечается положительная корреляционная связь между уровнем антител и выраженностью мышечной слабости. Приводятся данные о прямой зависимости величины титра антител, специфичных к ацетилхолину от продолжительности заболевания, генерализации, степени тяжести, типа течения миастенического процесса [15]. Это относится к аутоантителам к АХР и, несколько в меньшей степени, антителам к поперечнополосатым мышцам [9, 11, 19, 27, 33, 39].

В основе развития миастении, как и любого мультифакториального заболевания, важную роль играют как средовые, так и генетические факторы. В большинстве случаев миастения встречается спорадически, однако, описаны семейные случаи заболевания, также существуют данные о конкордантных по миастении монозиготных близнецах. Известен широкий спектр HLA-антигенов, ассоциированных с миастенией [9].

Таким образом, исходя из эволюции взглядов на этиопатогенез, миастения представляется гетерогенным заболеванием, требующим индивидуального подхода в выборе тактики ведения пациента в каждом конкретном случае. Значение тимуса в генезе миастенического процесса определяет перспективность дальнейшего изучения антигенных детерминант тимуса, причин срыва тимической толерантности, неоднозначности изменений тимуса при различных формах миастении, а также дает возможность развивать диагностический и лечебный процесс. Актуальным вопросом, по-прежнему, остается изучение связи миастении с другими аутоиммунными заболеваниями. Расшифровка HLA-ассоциации, определение антител к неспецифическим молекулам с помощью современных иммунологических тестов предполагает обнаружение фундаментальных основ развития миастении и других аутоиммунных заболеваний. А поиск новых мишеней аутоагрессии при миастении способствует разработке современных патогенетических методов воздействия на аутоиммунный процесс.

Литература

1. 1. Ветшев П.С., Ипполитов Л.И., Меркулова Д.М. и др. Хирургическое лечение тимом у больных генерализованной миастенией // Хирургия. - 2003. - № 10. - С. 15.
2. 2. Гращенков Н.И., Перельман Л.Б. Миастения (астенический бульбарный паралич, myasthenia gravis pseudoparalytica, болезнь Эрба - Гольдфламма) // Многотомное руководство по неврологии. - 1960. - Т. VII. Глава XI. - С. 169-198.
3. 3. Григорьева В.Н., Руин В.А. Влияние психического напряжения на клинические проявления в течение генерализованной формы миастении // Журнал неврологии и психиатрии. - 2007. - №6. - С. 17-26.
4. 4. Догель Л.В. Электромиографические изменения при миастении. Очерки клинической неврологии. - М.: Медицины, 1964. - С. 66-99.
5. 5. Кузин М.И., Гехт Б.М. Миастения. - М.: Медицина, 1996. - 224 с.
6. 6. Ланцова В.Б., Сепп Е.К., Козловский А.С. Роль антител к нейрональным α7- ацетилхолиновым рецепторам при миастении // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2011. - Т. 151, № 3. - С. 278-280.
7. 7. Маркелов Г.И. О мышечных атрофиях и изменениях мышечной электровозбудимости при миастении // Обозрение психиатрии, неврологии и экспериментальной психологии. - 1910. - № 7. - С. 385-401.
8. 8. Мументалер М., Бассетти К., Дэтвайлер К. Дифференциальный диагноз в неврологии. - М.: "МЕДпресс-информ", 2010. - 360 с.
9. 9. Неретин В.Я., Агафонов Б.В., Сидорова О.П., Кильдюшевский А.В. Причины и лечение миастении. - М.: Медицина. - 2009. - 200 с.
10. 10. Пономарева Е.Н. Миастения: Клиника, патогенез, дифференциальная диагностика, тактика ведения. - Минск: МЕТ. - 2002. - 175 с.
11. 11. Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Давыдова Т.В., Щербакова Н.И., Капитонова Ю.А., Касаткина Р.Н., Семятицкая Р.Н., Гильванова О.В., Мененкова Е.Ю. Антитела к мышцам (антититиновые антитела) у больных с поздним началом миастении: клинические и электрофизиологические корреляции // Неврологический журнал. - 2003. - Прил. № 1. - С. 23-26.
12. 12. Сепп Е.К., Ланцова В.Б. Миастения. - М.: Медицина, 2008. - 111 с.
13. 13. Ходос Х.Г. К вопросу о миастении и ее лечении рентгеновским облучением вилочковой железы // Инфекционные и токсические заболевания нервной системы. - Иркутск: Иркутское книжное издательство, 1961. - С. 250-271.
14. 14. Щербакова Н.И., Санадзе А.Г., Сиднев Д.В., Рудниченко В.А. Клинические и электрофизиологические особенности серонегативной миастении // Журнал неврологии и психиатрии. - 2008. - № 3. - С. 4-10.
15. 15. Шутов А.А., Быкова А.А., Ольховская Е.Ф. Антитела к ацетилхолину в крови больных миастенией и их диагностическое значение // Неврологический журнал. - 2003. - Прил. № 1. - С. 31-34.
16. 16. Almon R.R., Andrew C.G., Appel S.H. Serum globulin in myasthenia gravis ingibition of bungarotoxin binding to acetylcholine receptors // Science. - 1974. -Vol. 186. -P.55-57.
17. 17. DeChiara T.M., Bowen D.C., Valenzuala D.M., Simmons M.V., et al. The receptor tyrosine kinase musk is required for neuromuscular junction formation in vivo. - Cell. - 1996. - Vol. 85, № 4. - P. 501-512.
18. 18. Drachman D.B., Adams R.N., Josifek L.F., Self S.G. Functional activities of autoantibodies to acetylcholine receptors and the clinical severity of myasthenia gravis // N. Engl. J. Med. - 1982. - Vol. 307. - P. 769-773.
19. 19. Drachman D.B. Myasthenia gravis: biology and treatment // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - P. 718-724.
20. 20. Engel A.G. Study of long-term anticholinesterase therapy: Effects on neurimuscular transmission and on motor enoplate fine structure // Neurology. -1973. - Vol. 23, № 12. - P. 1273-1281.
21. 21. Fambrough D., Hartsell H.C., Rash J.E., Ritchie A.K. Receptor properties of developing muscle // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1974. - Vol. 228. - P. 47-61.
22. 22. Gautam M., DeChiara T.M., Glass D.J., Yancopoulos G.D., Sanes J.R. Distinct phenotypes of mutant mice lacking agrin, MuSK, or rapsyn // Developmental Brain Research. - 1999. - Vol. 114. - P. 171-178.
23. 23. Geld H., Strauss A.J. Myasthenia gravis: immunologic relationship between muscle and thymus // Lancet. - 1969. - Vol. 1. - P. 57-60.
24. 24. Grob D., Arsura E.L., Brunner N.G., Namba T. The course of myasthenia gravis and therapies affecting outcome // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1987. - Vol. 505. - P. 472-499.
25. 25. Kusner L.L., Mygland A., Kaminsky H.J. Ryanidine receptor gene expression thymomas // Muscle Nerve. - 1998. - Vol. 21, № 10. - P. 1299-303.
26. 26. Lindstrom J., Lennon V.A., Seybold M., Whittingham S. Experimental autoimmune myasthenia and myasthenia gravis: biochemical and immunological aspects // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1976. - Vol. 274. - P. 254-274.
27. 27. Lindstrom J. Acetylcholine receptors and myasthenia // Muscle nerve. - 2000. - № 23. - P. 453-477.
28. 28. Mygland A., Aarli J.A., Matre R., Gilhus N.E. Ryanodine receptor antibodies related to severety of thymoma associated myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1994. -Vol. 57. - № 7. - P. 79-83.
29. 29. Oda K. Differences in acetylcholine receptor antibody interactions between extraocular and extremity muscle fiber // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1993. - Vol. 681. - P. 238-255.
30. 30. Oh S.J. Clinical electromyography // Baltimore. - 1982. - 519 p.
31. 31. Romi F., Bo L., Skeie G.O., Myking A., Aarli J.A., Gilhus N. E. Titin and ryanodine receptor epitopes are expressed in cortical thymoma along with costimulatory molecules // Journal of Neuroimmunology. - 2002. - Vol. 128, № 1-2. - P. 82-89.
32. 32. Satiamurti S., Drachman D.B., Slone F. Blocade of acetylcholine receptors: a model of myasthenia gravis // Science. - 1975. - Vol. 187. - P. 954-957.
33. 33. Skeie G.O., Mygland A., Aarli J., Gilhus N.E. Tilin antibodies in patients with late-onset myasthenia gravis: clinical correlations // H. Autoimmunity. - 1995. - Vol. 20. - P. 99-104.
34. 34. Skeie G.O., Lunde P.K., Sejer E.R., Sted O.M., Mygland A.E., Aarli J.A., Gilhus N.E. Autoimmunity against the ryanodine receptor in myasthenia gravis // Acta Phisiol Scand. - 2001. - P. 171, 379-384.
35. 35. Stalberg E. Clinical electrophysiology in myasthenia gravis // J. Neurol. Neurosurg. Psychiat. - 1980. - Vol. 43. - P. 622-633.
36. 36. Strauss A.J., Kemp P.G. Serum autoantibodies in myasthenia gravis: relective affinity for J-bands of striated muscle as a guede to identification of antigen (S) // J. Immunol. - 1967. - Vol. 99. - P. 945-953.
37. 37. Vincent A., Newsom-Davis J. Seronegative myasthenia gravis // J. Neuroimmunol. - 1991. - № 1. - P. 101.
38. 38. Vincent A., Dalton P., Clover U., Palace L., Lang B. Antibodies to neuronal targets in neurological and psychiatric diseases // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 2003. - Vol. 992. - P. 48-55.
39. 39. Voltz R., Albrich W., Nagele A., Schumm F., Wick M., Freiburg A., Gautel M., Thaler H., Aarli J., Kirchner T., Hohlfeld R. Paraneoplastic myasthenia gravis: detection of anti-MGT30 (titin) antibodies predicts thymic epithelial tumor // Neurol. - 1997. - Vol. 49. - P. 1454-1457.