2015 год № 2

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Вопросы дифференциальной диагностики и выбора рациональной хирургической тактики при узловых заболеваниях щитовидной железы (ЩЖ) продолжают оставаться актуальными. Особенно остро эта проблема стоит в регионах природного йододефицита, к которым относится территория Дальнего Востока и Сибири. Диагностика III-IV стадий высокодифференцированного рака ЩЖ (ВДРЩЖ) зачастую не представляет трудности и может основываться на результатах ультразвукового и цитологического исследований. Значительно сложнее диагностика I-II стадий ВДРЩЖ, особенно в случаях неопределенного цитологического диагноза, к которым относится "фолликулярная опухоль" [7, 11]. В стандарты обследования больных для выявления онкологических заболеваний включают серологические онкомаркеры (ОМ) [6]. Однако специфические ОМ для диагностики ВДРЩЖ пока не предложены. Кроме того, информации о целесообразности их исследования у больных с узловыми образованиями ЩЖ недостаточно, и она носит противоречивый характер [3, 4]. Поэтому изучение диагностических возможностей новых и традиционно применяемых ОМ, имеет научно-практический интерес. К числу новых серологических ОМ относится галектин-3, успешно зарекомендовавший себя в диагностике ВДРЩЖ при иммуноцито- и иммуногистохимическом исследованиях [1, 5, 8]. Галектин-3 - это β-галактозид-связывающий белок, принадлежащих к семейству галектинов [7, 8]. Онкомаркерами, получившими сравнительно широкое применение в клинической практике, являются тиреоглобулин (ТГ) раково-эмбриональный антиген (РЭА) и хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). ТГ - высокомолекулярный гликопротеин, являющийся матрицей для синтеза гормонов ЩЖ. Исследование ТГ применяют для оценки радикальности оперативного лечения РЩЖ в послеоперационном периоде [9, 10, 12]. РЭА является гликопротеином - маркером опухолевого роста эмбриональных белков и экспрессируется при опухолях различных локализаций, а также медуллярном РЩЖ. ХГЧ - плацентарный гормон, схожий по своей структуре с ТТГ; по некоторым данным ХГЧ может быть использован для дифференциальной диагностики заболеваний ЩЖ [4].

Цель исследования - оценка диагностической значимости галектина-3, ТГ, РЭА и ХГЧ в сыворотке крови у больных с узловыми образованиями ЩЖ.

Материалы и методы

Проведено исследование ОМ в сыворотке крови у 80 больных, из них женщины - 74 (92,5 %), мужчины - 6 (7,5 %). Средний возраст - 50,4±0,5 лет. Длительность анамнеза - 5,8±1,5 лет. Эутиреоз был у 67 (83,7 %), тиреотоксикоз - у 7 (8,8 %), гипотиреоз - у 6 (7,5 %) больных. Для сравнительной оценки результатов были выделены две группы больных. В 1-ю группу вошли больные ВДРЩЖ (37): T1N0M0 - 13, T2N0M0 - 15 и T3N0M0 - 9. Папиллярный РЩЖ был у 21 больного, фолликулярный РЩЖ - у 16. 2-ю группу составили больные (43) с узловыми формами доброкачественных заболеваний ЩЖ (ДЗЩЖ): узловой коллоидный зоб - 25 (58,1 %), аденомы ЩЖ - 16 (37,2 %), аутоиммунный тиреоидит - 2 (4,7 %). Больных ВДРЩЖ со стадиями Т4 или любой Т с установленными метастазами не включали в исследование. Контрольная группа (КГ) - 15 практически здоровые люди-доноры. ОМ исследовали методом ИФА автоматизированным анализатором "Multiscan EX" (Финляндия). Галектин-3 определяли иммуноферментным набором human Galectin-3 ELISA фирмы Bender MedSystems (Австрия), предназначенным для исследовательских целей; ТГ - набором Российских производителей ТироидИФА-ТГ; РЭА - набором ОнкоИФА - РЭА; ХГЧ - набором Гонадотропин ИФА-ХГч-1. Для обработки результатов использовали метод ROC (Receiver Operator Characteristic) анализа с построением ROC-кривой. Объективную оценку качества ОМ определяли по численному показателю площади под ROC-кривой (AUC) [2]. За критерий выбора оптимального диагностического порога (optimal cut-off value) принимали показатель с максимальной суммой чувствительности и специфичности [2]. Математическую обработку проводили с помощью прикладных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc.) и Microsoft Office Excel 2007. Количественные параметры приведены в виде в виде медианы (Ме) и интерквартильного размаха (25-й - нижний квартиль и 75-й - верхний квартиль). Для анализа различий применяли непараметрические методы: критерий Уитни - Манна, критерий Уилкинсона, критерий знаков. Степень отличий считали значимой при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Как показали проведенные исследования, диапазон значений галектина-3 в КГ составлял 0,08 нг/мл - 0,9 нг/мл, в 1-й группе - 0,08 нг/мл - 4,4 нг/мл, а во 2-й группе - 0-1,6 нг/мл. Уровень галектина-3 в сыворотке крови у больных 1-й группы (1,6 нг/мл [0,8; 2,5]) был значимо выше по сравнению с донорами (0,7 нг/мл; р<0,05 [0,2; 0,9]) и больными 2-й группы (0,8 нг/мл; р<0,05 [0,1; 0,9]). Различий в уровне содержания галектина-3 во 2-й группе и КГ значимо не отмечено. В результате ROC-анализа определен диагностический порог галектина-3 >1,6 нг/мл, при котором была отмечена максимальная сумма чувствительности (51,4 %) и специфичности (95,3 %) в дифференциальной диагностике ВДРЩЖ, что с учетом экспертной шкалы для значений AUC (0,79±0,05) является хорошим результатом [2]. Установлена стадиезависимость галектина-3 в сыворотке крови, которая проявлялась достоверным повышением содержания галектина-3 по мере прогрессирования роста злокачественной опухоли от стадии Т1 до стадии Т3.

Таким образом, можно считать, что галектин-3 в сыворотке крови проявил свойства ОМ [5]. В частности, у больных с узловыми образованиями при ВДРЩЖ наблюдалось значимое повышение уровня галектина-3 в сыворотке крови по сравнению с ДЗЩЖ, специфичность составляла 95,3 %, а чувствительность 51,4 %, наблюдалась стадиезависимость.

Диапазон значений тиреоглобулина (ТГ) в сыворотке крови КГ составлял 13,7 нг/мл - 108,3 нг/мл, в 1-й группе - 2,1 нг/мл - 521,8 нг/мл, а 2-й группе - 3,8 нг/мл - 586 нг/мл. Уровень ТГ у больных 2-й группы был значимо выше (220 нг/мл [51,1; 361]), чем в КГ (32 нг/мл; р<0,05 [27,2; 45,2]) и у больных 1-й группы (40,8 нг/мл; р<0,05 [20,7; 128,3]). Показатели содержания ТГ в КГ и 1-й группе не имели значимых различий. Из этих данных следует, что уровень ТГ в сыворотке крови был выше при ДЗЩЖ, чем у больных ВДРЩЖ. Поэтому исследование ТГ в качестве ОМ в дооперационном периоде нецелесообразно, что соответствует результатам других авторов [8, 9, 10].

Диапазон значений раково-эмбрионального антигена (РЭА) в КГ был 0,1 нг/мл - 1,3 нг/мл, в 1-й группе - 0 нг/мл - 7,0 нг/мл, а 2-й группе - 0-3,5 нг/мл. Уровень РЭА у больных 1-й группы (2,8 нг/мл [1,2; 4,6]) был большим, чем в КГ (0,8 нг/мл; р<0,05 [0,3; 1,0]) и 2-й группе (0,8 нг/мл; р<0,05 [0,3; 1,0]). В качестве диагностического порога установлен уровень РЭА >2,0 нг/мл, при котором отмечена максимальная сумма чувствительности (66,7 %) и специфичности (91,3 %) в дифференциальной диагностике ВДРЩЖ. Площадь под РОС-кривой (AUC) РЭА сыворотки крови составила 0,87±0,04, что с учетом экспертной шкалы относится к очень хорошим результатам [2]. Установлена стадиезависимость РЭА в сыворотке крови при ВДРЩЖ. Исходя из этих данных, РЭА можно использовать в качестве ОМ для дифференциальной диагностики ВДРЩЖ.

Диапазон значений хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) в сыворотке крови КГ находился в границах 0-2,7 МЕ/л, в 1-й группе - 0-4,2 МЕ/л, а 2-й группе - 0-4,6 МЕ/л. Уровень ХГЧ у больных 1-й группы (1,1 МЕ/л [0,4; 3,0]) значимо не отличался от этого показателя в КГ (1,0 МЕ/л; р>0,05 [0; 1,5]) и больных 2-й группы (1,1 МЕ/л; р>0,05 [0,7; 2,1]). Полученные данные не позволяют использовать ХГЧ как онкомаркер для дифференциальной диагностики ВДРЩЖ.

Таким образом, проведенные исследования серологических ОМ (галектин-3, ТГ, РЭА, ХГЧ) у больных с узловыми образованиями ЩЖ показали их разные диагностические характеристики. Диагностически эффективными ОМ оказались галектин-3 и РЭА, отвечающие критериям, предъявляемым к онкомаркерам [5]. Содержание галектина-3 и РЭА было достоверно большим при ВДРЩЖ, чем при ДЗЩЖ; при установленном диагностическом пороге чувствительность ОМ превышала 50 %, а специфичность - 90 %; наблюдалась стадиезависимость, проявляющаяся повышением уровня ОМ по мере прогрессирования опухолевого роста.

Несмотря на сравнительно невысокие показатели чувствительности указанных ОМ, их включение в программу обследования позволило повысить эффективность дифференциальной диагностики узловых образований ЩЖ. Чувствительность стандартных методов исследования (УЗИ ЩЖ и цитологическое исследование) при этой патологии составила 83,8 %, а специфичность - 65,1 %. Дополнительное включение в комплексную диагностику ВДРЩЖ этой же группы больных галектина-3 позволило повысить чувствительность до 92 %, РЭА - до 94,4 %, а специфичность - до 97,7 % и 96,2 % соответственно.

Выводы

1. При ВДРЩЖ наблюдается значимое увеличение содержания в сыворотке крови галектина-3 и РЭА по сравнению с ДЗЩЖ, что позволяет считать их диагностически эффективными серологическими ОМ.
2. Включение галектина-3 и РЭА в комплексную диагностику ВДРЩЖ позволяет повысить показатели чувствительности и специфичности - за счет галектина-3 - до 92 % и 97,7 %; РЭА - до 94,4 % и 96,2 % соответственно.

Литература

1. 1. Коган Е.А., Петунина Н.А., Чернышова Т.В. и др. Определение экспрессии галектина-3 в ткани фолликулярных опухолей щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 1. - С. 45-49.
2. 2. Королюк И.П. Медицинская информатика. - Самара: ООО "Офорт", 2012. - С. 223-228.
3. 3. Кналян С.В., Олифирова О.С., Трынов Н.Н. и др. Результаты исследования онкомаркеров при узловой патологии щитовидной железы // Практическая медицина. - 2013. - Т. 67, № 2. - С. 149-152.
4. 4. Пинский С.Б., Калинин А.П., Белобородов В.А. Диагностика заболеваний щитовидной железы. - М.: Медицина, 2005. - С. 59-66.
5. 5. Семенов Д.Ю., Зарайский М.И., Колоскова Л.Е. и др. Комбинированный анализ выявления мутации гена BRAF и экспрессии галектина-3 в дооперационной диагностике рака щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2011. - Т. 7, № 2. - С. 49-56.
6. 6. Сергеева Н.С., Маршутина Н.В. Общие представления о серологических биомаркерах и их месте в онкологии // Практическая онкология. - 2011. - Т. 12, № 4.- С. 147-154.
7. 7. Трошина Е.А., Мазурина Н.В., Абесадзе И.А и др. Роль молекулярных маркеров в дифференциальной диагностике фолликулярных опухолей щитовидной железы // Клиническая и экспериментальная тиреоидология. - 2006. - Т. 2, № 2. - С. 22-26.
8. 8. Bartolazzi A., Orlandi F., Saggiorato E., et al. Galectin-3-expression analysis in the surgical selection of follicular thyroid nodules with indeterminate fine-needle aspiration cytology: a prospective multicentre study // Lancet Oncol. - 2008. - Vol. 9, № 6. - P. 508-510.
9. 9. Gorges R., Maniecki M., Jentzen W. et al. Development and clinical impact of thyroglobulin antibodies in patients with differentiated thyroid carcinoma during the first 3 years after thyroidectomy // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 153, № 1. - Р. 49-55.
10. 10. Ibrahimpasic T., Nixon I.J., Palmer F.L., et al. Undetectable thyroglobulin after total thyroidectomy in patients with low- and intermediate-risk papillary thyroid cancer - is there a need for radioactive iodine therapy // Surgery. - 2012. - Vol. 152, № 6. - Р. 1096-1105.
11. 11. Mehanna R., Murphy M., McCarthy J., et al. False negatives in thyroid cytology: impact of large nodule size and follicular variant of papillary carcinoma. Laryngoscope. - 2013. - Vol. 123, № 5. - P. 1305-1309.
12. 12. Spencer C.A. Challenges of serum thyroglobulin (Tg) measurement in the presence of Tg autoantibodies // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2004. - Vol. 89, № 8. - Р. 3702-3704.