2015 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Заболеваемость пневмонией, в целом, в России весьма высока среди всех групп населения и составляет 10-15 ‰, причем внебольничную пневмонию ежегодно переносят более 1,5 млн лиц старше 18 лет [5]. Принимая во внимание необходимость проведения почти всем больным с пневмонией антибактериальной терапии (АБТ) можно считать это заболевание не только большой медико-социальной, но и химиотерапевтической и фармакоэкономической проблемами [6]. В частности, активно дискутируется вопрос о длительности эмпирической антибактериальной терапии внебольничной пневмонии (ВП). Наиболее распространенной является точка зрения о целесообразности традиционного 7-14-дневного курса лечения антибиотиками [6, 11, 12]. Однако в последнее время появились исследования, показывающие эффективность и безопасность лечения ВП укороченными курсами антибиотиков [7, 8, 10]. В согласительных рекомендациях Американского общества инфекционных болезней и Американского торакального общества (IDSA/ATS, 2007) впервые рекомендована продолжительность АБТ внебольничной пневмонии, начинающаяся с 5 дней [9].

Короткие курсы АБТ при высоком уровне их клинической эффективности имеют ряд преимуществ перед стандартной длительностью лечения: повышение комплаентности и, следовательно, усиление эффективности терапии, снижение общей стоимости лечения за счет уменьшения расходов на антибиотики и их применение, уменьшение риска развития постинъекционных осложнений и нозокомиальной инфекции [3, 4].

Для лечения нетяжелой ВП у пациентов без сопутствующих заболеваний, не принимавших за последние 3 месяца антимикробные препараты в качестве стартовой терапии Российскими экспертами предлагается амоксициллин или макролиды. Достоинством амоксициллина является высокая активность в отношении ключевого возбудителя ВП - пневмококка, в том числе штаммов, демонстрирующих устойчивость к амоксициллину in vitro. Кроме того, амоксициллин в РФ действует на большинство штаммов другого актуального возбудителя ВП - гемофильной палочки [2, 6].

До настоящего времени убедительных данных об эффективности коротких курсов АБТ β -лактамами у взрослых пациентов накоплено мало, хотя работы, подтверждающие этот тезис, выполнены на достаточно серьезном уровне [8].

Таким образом, изучение эффективности и безопасности коротких курсов лечения внебольничной пневмонии β -лактамными антибиотиками остается актуальной научно-практической задачей.

Целью исследования стало изучение эффективности и безопасности укороченного курса лечения амоксициллином нетяжелой внебольничной пневмонии у молодых мужчин.

Материалы и методы

Сравнительное исследование разных режимов терапии амоксициллином выполнено у 85 молодых мужчин, военнослужащих по призыву больных внебольничной пневмонией (ВП) нетяжелого течения в возрасте 18-26 лет, находившихся на лечении в пульмонологическом отделении 301-го ВКГ г. Хабаровска. Критериями включения в исследование служили: 1) отсутствие клинически значимых хронических заболеваний; 2) рентгенологически подтвержденная инфильтрация легочной ткани, клинические и лабораторные признаки, соответствующие диагнозу "пневмония"; 3) возникновение заболевания вне стационара; 4) возможность приема антибактериальных препаратов внутрь; 5) наличие информированного согласия.

Критериями исключения были: 1) тяжелое течение ВП; 2) системная антибактериальная терапия (АБТ) за неделю и меньше до госпитализации; 3) сопутствующие болезни, при которых лечение амоксициллином нецелесообразно; 4) перенесенные в прошлом пневмонии чаще, чем 2 раза в год; 5) непереносимость амоксициллина, аллергические реакции на препараты пенициллинового ряда; 6) потребность в одновременном назначении других системных антимикробных препаратов.

В отобранных путем рандомизации с использованием таблицы случайных чисел равных по численности 2 группах больных перед началом лечения было проведено количественное сопоставление основных клинических показателей по доменам: 1) жалобы и анамнез (частота и выраженность кашля, одышки, плевральных болей, объем и гнойность мокроты, индекс курения; 2) данные объективного клинического исследования (индекс массы тела, сопутствующие проявления ОРЗ (синусит, ринофарингит, тонзиллит, бронхит), результаты физического исследования (температура тела, частота дыхания, пульса, артериальное давление, укорочение перкуторного тона, крепитация, показатели пульсоксиметрии); 3) данные комплексного лабораторного исследования (общий анализ крови, мочи, мокроты, биохимические показатели (билирубин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, СРБ), микрофлора мокроты (частота роста значимых возбудителей, их структура, изменения в динамике); 4) предшествующее лечение антибиотиками, НПВП, бромгексином; 5) чувствительность микрофлоры мокроты к антибиотикам, нежелательные явления проводимой фармакотерапии.

Суточная доза перорально принимаемого амоксициллина (препарат Флемоксин Солютаб) в обеих группах составляла 1,5 г (по 0,5 г 3 раза в день). Сопоставимость комплаентности терапии проводилась в обеих группах путем регулярного подсчета количества принятых и оставшихся таблеток амоксициллина, выданных на курс лечения.

Сравнительная оценка клинической и микробиологической эффективности и нежелательных явлений (НЯ) проводимой терапии выполнялись на 11-12-й и 30-45-й дни от начала лечения в соответствии с критериями типового протокола, разработанного в НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии на основе Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств [1].

В сравниваемых группах основные клинико-лабораторные параметры сопоставляли исходно и в динамике на 6-й, 11-12-й, 14-21-й дни лечения (3-й, 4-й и 5-й визиты).

Цифровые результаты проведенных исследований обрабатывали методами статистического анализа с использованием непараметрических способов Манна - Уитни, критерия знаков, методов парной корреляции Спирмена, углового преобразования Фишера. Для оперативной обработки данных использовались ресурсы программ Microsoft Excel 7.0 и Biostat-2003.

Результаты и обсуждение

Исходные значения изучавшихся данных клинических, лабораторных, инструментальных исследований в сравниваемых группах были типичными для больных с нетяжелой ВП и в большинстве своем не различались. Достоверные расхождения показателей отмечены лишь в единственном случае. Рост значимой микрофлоры из образцов мокроты в основной группе составил 90,9 %, а в группе контроля 67,7 % (р<0,001). В то же время, на 3-й день лечения высеваемость значимой микрофлоры в обеих группах резко снизилась (в 5 раз) и выровнялась (в основной и в контрольной группе - 66,7 %). Наиболее часто отмечался рост пневмококка (54,2 % в основной и 51,6 % - в контрольной группе (р>0,05), реже гемофильной, кишечной палочки, стафилококка и моракселлы (во всех случаях (р>0,05). Исходная чувствительность выделенной микрофлоры к одним и тем же широко используемым в клинической практике антибиотикам разных видов в сравниваемых группах достоверно не различалась. Так, к препаратам ряда пенициллинов (амоксициллин, ампициллин, пенициллин, оксациллин) чувствительность микрофлоры в основной группе была отмечена в 53,3 %, умеренная резистентность - в 10,0 %, резистентность - 36,7 % (n=60). В контрольной группе обследованных эти показатели были, соответственно, 36,4 %, 6,1 %, 57,6 % (n=33 (р>0,05). К препаратам из группы цефалоспоринов (цефаклор, цефтриаксон, цефотаксим) в основной группе чувствительность выявлена в 89,5 %, умеренная резистентность - в 10,5 %, резистентность - 0 (n=38). В контрольной группе эти показатели составили, соответственно, 85,7 %, 14,3 %, 0 (р>0,05). Для фторхинолонов (офлоксацин, ципрофлоксацин) в основной группе чувствительность составила 70,8 %, умеренная резистентность - 12,5 %, резистентность - 16,7 % (n=24). В контрольной группе эти показатели были, соответственно, 80,0 %, 13,3 %, 6,7 % (n=15 (р>0,05). Для антибиотиков, эффективных против "атипичных" микроорганизмов (микоплазмы, хламидии) - эритромицина и доксициклина чувствительность выявлена в основной группе в 50,0 %, умеренная резистентность - в 7,7 %, резистентность - в 43,3 % (n=26). В контрольной группе эти показатели были, соответственно, 55,0 %, 5 %, 40,0 % (n=20) (р>0,05). Для испытывавшихся антибиотиков других групп, потенциально эффективных в отношении респираторной невирусной инфекции (амикацин, ванкомицин, левомицетин, имипенем, линкомицин), суммарно в основной группе чувствительность была выявлена в 78,6 %, умеренная резистентность - в 7,1 %, резистентность - в 14,3 % (n=28). В контрольной группе эти показатели составили, соответственно, 95,7 %, 0 % и 4,3 % (n=23 (р>0,05).

Таким образом, в целом, уровень резистентности микрофлоры к спектру тестированных широко применяемых в клинической практике антибиотиков в сравниваемых группах не различался.

При сопоставлении исследуемых параметров на 6-й день лечения было найдено, что основная часть клинических и лабораторных симптомов в сравниваемых группах имела положительную динамику и по своей выраженности, в целом, не различалась. Однако в основной группе в сравнении с контрольной было отмечено более редкое улучшение процесса мокротовыделения (соответственно, в 59,5 % и 83,3 % (р<0,02), менее частая положительная динамика симптома притупления перкуторного звука (соответственно, в 75,7 % и 100,0 % (р<0,001). Помимо этого, в основной группе было отмечено более низкое относительное содержание эозинофилов (соответственно 1,6 % и 2,8 % (р<0,05). При сопоставлении комплекса мониторируемых показателей между группами на 11-12-й дни наблюдения мы не выявили никаких различий гематологических, биохимических и большинства клинических параметров. В то же время, в основной группе менее часто отмечали исчезновение кашля (соответственно, в 50,0 % и 92,6 % (р<0,001), прекращение мокротовыделения (в 38,5 % и в 100 % (р<0,001), слизистый характер мокроты (в 41,6 % и в 100 % (р<0,001). При сравнительной оценке состояния пациентов на 14-21-й дни было отмечено отсутствие различий гематологических и биохимических показателей. Однако сохранились различия частоты и выраженности ряда клинических симптомов. В основной группе у 35,7 % пациентов сохранился кашель, полностью исчезнувший в контрольной группе (р<0,001) и чаще отмечалась экспекторация мокроты (соответственно, в 21,4 % и 2,4 % (р<0,003). Обследование пациентов обеих групп на 30-45-й день наблюдения показало во всех случаях полное отсутствие клинических проявлений заболевания.

Возможно, более выраженные и длительные проявления отдельных симптомов в основной группе в первые дни заболевания были связаны с отмеченной выше в этой группе исходно более частой высеваемостью из мокроты клинически значимой патогенной микрофлоры.

Таким образом, непосредственно после 5 дней стандартной терапии амоксициллином в основной группе выявилась менее выраженная положительная динамика течения заболевания по критериям эффективности экспекторации мокроты и степени уменьшения проявлений симптома притупления перкуторного звука. В дальнейшем, в условиях отмены антибиотиков в основной группе отмечено более частое сохранение кашля и мокротовыделения в сравнении с группой контроля на 11-12-й и 14-21-й дни наблюдения. К 30-45-му дням наблюдения все клинические симптомы в обеих группах полностью исчезли.

В то же время, сравнительная оценка эффективности разных курсов лечения амоксициллином по критериям динамики изменения гематологических, биохимических показателей, цитологических характеристик мокроты, патологических сдвигов в моче не выявила достоверных различий ни в одном случае.

Общая оценка клинической эффективности лечения показала, что к 11-12-й дням она была в сравниваемых группах практически одинаковой, достигая в основной группе 97,6 %, а в контрольной - 95,4 % (р>0,05). Аналогичный результат зафиксирован и на 30-45-й дни лечения.

Общая оценка микробиологической эффективности терапии показала, что к 11-12-му дням лечения эрадикация достигнута в основной группе в 7,7 % (n=26), а в контрольной - 0 % (n=22). Предполагаемая эрадикация возбудителей достигнута в основной группе в 76,9 % (n=26), а в контрольной - в 95,5 % (n=22). Общая частота эрадикации составила, таким образом, в основной группе 84,6 % (р>0,05). Микробная персистенция отмечена в основной группе в 11,5 %, в контрольной - 4,5 % (р>0,05). В одном случае (3,9 %) в основной группе данные были неопределенными.

Таким образом, и клиническая, и микробиологическая эффективность лечения курсами амоксициллина разной длительности не различались.

Оценка комплаентности терапии в группах сравнения показала, в принципе, одинаковую приверженность лечению в обеих группах. Так, на 3-й день лечения среднее количество таблеток амоксициллина, принятых каждым пациентом в основной группе составило 8,3, а в контрольной - 8,4. После 5-го дня лечения эти показатели были, соответственно, 14,4 и 16,5 (р>0,05).

Нежелательные явления (НЯ), предположительно связанные с проводимой терапией, встретились в основной группе в 8 случаях у 7 больных, в контрольной - в 8 случаях у 8 пациентов (р>0,05). Во всех случаях НЯ протекали в легкой форме. Исчезновение симптоматики НЯ в процессе лечения отмечено в основной группе в 42,9 %, в контрольной - в 62,5 % (р>0,05). Улучшение симптоматики произошло, соответственно, в 28,6 % и 13,0 %, отсутствие улучшения - в 28,6 % и 25,0 % (р>0,05). Вероятная связь НЯ с исследуемым препаратом прослеживалась в основной группе в 14,3 %, в контрольной - в 25,0 % (р>0,05). Возможная связь НЯ с приемом амоксициллина отмечена в основной группе - в 57,1 %, в контрольной - в 75,0 % (р>0,05). Решение об отмене препарата было принято только у 1 пациента контрольной группы. Таким образом, в целом, число и выраженность НЯ в сравниваемых группах достоверно не различались.

Заключительная сравнительная интегральная оценка лечения курсами амоксициллина разной продолжительности показала, что эффективность и безопасность лечения достигла в основной группе 92,8 %, а в контрольной - 86,0 % (р>0,05). Невозможность оценки безопасности лечения отмечена в основной группе в 2,4 %, в контрольной - в 2,3 % (р>0,05). Эффективное лечение, но с ухудшением лабораторных показателей выявлено в основной группе в 2,4 %, в контрольной - в 2,3 % (р>0,05). Отсутствие эффекта лечения обнаружено также в основной группе в 2,4 %, в контрольной - в 2,3 % (р>0,05). Завершение исследования в соответствии с протоколом в основной группе проведено в 100 %, в группе сравнения - в 95,3 %.

Таким образом, укорочение до 5 дней курса лечения амоксициллином перорально, в целом, не уменьшило эффективность и безопасность терапии нетяжелой внебольничной пневмонии у молодых мужчин. Отмеченное в основной группе относительно медленное разрешение некоторых клинических симптомов связано, вероятно, с выявленным исходно более агрессивным характером микрофлоры по критерию существенного преобладания высеваемости ее условно патогенных форм в этой группе пациентов.

Литература

1. 1. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / под ред. T.R. Beam Jr., D.N. Gilbert, C.M. Kunin; пер. с англ. - Смоленск.: Амипресс, 1996. - 320 с.
2. 2. Козлов Р.С., Сивая О.В., Кречикова О.И., Иванчик Н.В. Группа исследователей проекта "ПеГАС". Динамика резистентности Streptococcus pneumoniae к антибиотикам в России за период 1999-2009 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2010. - № 12 (4). - С. 329-341
3. 3. Розенсон О.Л., Страчунский Л.С. Оценка стоимости и эффективности антибактериальной терапии // Рус. мед. журн. 1998. № 4.
4. 4. Синопальников А.И., Зайцев А.А. Комплаентность пациентов с инфекциями дыхательных путей // Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. - 2008. - № 1. - С. 50-58.
5. 5. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Авдеев С.Н., Тюрин И.Е., Руднов В.А., Рачина С.А., Фесенко О.В. Российское респираторное общество (РРО) Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии (МАКМАХ). Клинические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике тяжелой внебольничной пневмонии у взрослых // Пульмонология. - 2014. - № 6. - С. 73-82.
6. 6. Чучалин А.Г., Синопальников А.И., Козлов Р.С., Тюрин И.Е., Рачина С.А. Внебольничная пневмония у взрослых // Практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. - М., 2010. - 82 с.
7. 7. Dunbar L.M., Wunderink R.G., Habib M.P., et al. High-dose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: a new treatment paradigm // Clin Infect Dis. - 2003. - Vol. 37. - Р. 752-760.
8. 8. El Moussaoui R., de Borgie C.A., van den Broek P., et al. Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study // BMJ. - 2006. - Vol. 332. - P. 1355-1357.
9. 9. Infectious Diseases Society of America and American Thoracic Society. Consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults // Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44. - P. 27-72.
10. 10. Li J.Z., Winston L.G., Moore D.H., Bent S. Efficacy of short-course antibiotic regimens for community-acquired pneumonia: a meta-analysis //Am J Med. - 2007. - № 120. - P. 783-790.
11. 11. Mandell L.A., Bartlett J.G., Dowell S.F., et al. Update of practice guidelines for the management of community acquired pneumonia in immunocompetent adults // Clin. Inf. Dis. - 2003. - Vol. 37. - Р. 1405-1433.
12. 12. Mandell L.A., Wunderink R.G., Anzueto A., et al. Infectious Diseases Society of America. American Thoracic Society Consensus Guidelines on the Management of Community-Acquired Pneumonia in Adults //Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 44 (Suppl. 2). - Р. 27-72.