2015 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Жалобы на боль - наиболее частые и сложные по субъективному восприятию жалобы пациентов, которые значительно ухудшают качество жизни [6]. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в настоящее время занимают главное место как эффективные анальгетические средства с предсказуемыми побочными эффектами и более доступные в экономическом отношении [9]. Поэтому серьезной проблемой, являющейся предметом общемировой дискуссии, остается профилактика развития НПВП-ассоциированных нежелательных реакций, вследствие которых терапевтическая ценность данного класса препаратов может быть существенно ограничена [13].

Традиционно на первое место среди этих реакций ставят НПВП-гастропатию - специфическую патологию верхних отделов ЖКТ, характеризующуюся появлением эрозий слизистой оболочки, язв и гастроинтестинальных катастроф: кровотечения и перфорации [5]. В ряде исследований была показана высокая частота летальных исходов от желудочно-кишечных кровотечений на фоне приема НПВП [11, 26, 29].

Обсуждение

Открытие основного звена патогенеза НПВП-гастропатии и исследование изомеров циклооксигеназы (ЦОГ) дало толчок разработке методик ее специфического лечения и профилактики и привело к быстрому развитию и большому коммерческому успеху селективных ЦОГ-2 ингибиторов [16, 17]. Клинические исследования и дальнейший опыт клинической практики подтвердили, что ЦОГ-2 селективные НПВП существенно реже вызывают язвы, кровотечения и диспепсию, чем неселективные НПВП, однако полностью исключить возможность развития этих осложнений при использовании селективных НПВП не удалось. Кроме того, ряд исследований показал, что, во-первых, ЦОГ-2 может играть физиологическую роль [18, 32], а, во-вторых, селективная блокада ЦОГ-2 изоформы увеличивает риск тромбозов [15] и имеет нефротоксический эффект [30].

Учитывая вышесказанное, был продолжен поиск путей минимизации осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта при приеме НПВП. Были исследованы комбинации НПВП с сукральфатом, мизопростолом, антацидами, антагонистами Н2-рецепторов, ингибиторами протонной помпы. Наиболее удачной оказалась комбинация НПВП и ингибиторов протонной помпы [1, 7, 14, 19, 24, 31, 34]. Тем не менее, и это сочетание не лишено недостатков. Так, ингибиторы протонной помпы защищают лишь верхние отделы желудочно-кишечного тракта, но не предохраняют от повреждения нижележащие отделы (НПВП-энтеропатия) [4]. Продолжается исследование ликофелона, ингибирующего как ЦОГ-2, так и 5-липооксигеназу.

Другим направлением повышения безопасности НПВП стала работа по созданию молекул действующих веществ, содержащих NO-группу (COX-inhibiting nitric oxide donators - CINODs). Повышение концентрации NO в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта сопровождается усилением кровотока, ускорением репарации эпителиоцитов, торможением воспаления (во многом благодаря замедлению хемотаксиса нейтрофилов) и подавлением свободнорадикальных процессов. На фоне приема НПВП отмечается ухудшение капиллярного кровотока в подслизистом слое стенки желудка, что, по всей видимости, связано с нарушением тканевой регуляции кровотока не только из-за уменьшения концентрации простагландинов, но и вследствие блокады NO-синтазы, что потенцирует повреждение слизистой оболочки желудка [10]. Предполагается, что экзогенное насыщение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта NO может повысить ее устойчивость к повреждению [4].

Первым представителем CINODs стал напроксинод, представлявший напроксен с донатором NO-группы. По результатам рандомизированного контролируемого исследования, в котором проводилось сравнение напроксинода и напроксена у пациентов с остеоартритом, разница в частоте возникновения нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта оказалась статистически незначимой [27].

Альтернативой препаратам группы CINODs стал амтолметин гуацил. Амтолметин гуацил, являясь неселективным НПВП как и его предшественник толметин, обладает дополнительным эффектом в виде стимуляции капсаициновых рецепторов, что вызывает высвобождение пептида, кодируемого геном кальцитонина, и последующее увеличение продукции оксида азота. Это создает противовес отрицательному эффекту, вызываемому снижением количества простагландинов из-за ингибирования ЦОГ и блокадой NO-синтазы.

Изучение безопасности амтолметина гуацила было проведено в ходе мета-анализа восемнадцати рандомизированных контролируемых исследований при лечении остеоартрита, ревматоидного артрита и патогенетически связанных с ними заболеваний, в которых изучалась частота развития нежелательных реакций при использовании амтолметина гуацила и традиционных НПВП. Какие-либо нежелательные реакции на фоне приема амтолметина гуацила возникали гораздо реже, чем в контрольных группах, а риск появления осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта был меньше более чем в три раза [28]. При сравнении амтолметина гуацила с целекоксибом, который ранее уже продемонстрировал хорошую переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, была выявлена их эквивалентность не только по терапевтической эффективности, но и по безопасности для желудочно-кишечного-тракта. Процентное соотношение гастроинтестинальных нежелательных реакций составило 21,2 % для группы амтолметина гуацила и 26,5 % для группы целекоксиба [20].

В ряде исследований было установлено, что амтолметин гуацил обладает высокой антиагрегантной активностью, сравнимой с действием ацетилсалициловой кислоты и обусловленной ингибированием синтеза тромбоксана [33]. Этот фармакологический эффект позволяет рекомендовать амтолметин гуацил пациентам с высоким риском кардиоваскулярных осложнений.

Следует отметить, что посредством NO реализует свои эффекты и даларгин, аргининовый остаток которого используется в качестве субстрата для образования NO. Установлено, что даларгин повышает пролиферативный потенциал, снижает интенсивность процесса апоптоза, улучшает адаптацию слизистой оболочки желудка к повреждающему фактору [2, 3]. В опытах in vivo введение даларгина способствовало значительному повышению активности антиоксидантной и антирадикальной систем защиты слизистой оболочки желудка за счет активации ферментативного звена антиоксидантной защиты [8], снижения генерации активных форм кислорода и поддержания уровня низкомолекулярных антиоксидантов [12].

Учитывая, что и даларгин, и амтолметин гуацил осуществляют гастропротективный эффект через действие NO, перспективным кажется уточнение механизма действия амтолметина гуацила на пролиферацию и процессы оксидативного стресса в слизистой оболочке желудка.

К настоящему времени осуществлено несколько исследований в области влияния амтолметина гуацила на процессы свободнорадикального окисления в слизистой оболочке желудка, которые включают опыты in vivo и in vitro. Так, на фоне интрагастрального введения этанола выявлено значительное увеличение содержания NO и уровня NO-синтазы в слизистой оболочке желудка мышей в группе, получавшей амтолметин гуацил, по сравнению с модельной группой. В этом же исследовании выявлено значительное увеличение активности супероксиддисмутазы и снижение уровня малондиальдегида в слизистой оболочке желудка крыс при приеме амтолметина гуацила в дозах 150 и 300 мг/кг в сравнении с контрольной группой (Р<0,01) [25].

В более поздних исследованиях in vivo на крысах не было выявлено статистически значимого влияния амтолметина гуацила на уровни супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, SH-групп, глутатиона и перекисного окисления липидов (как спонтанного, так и индуцированного) в неповрежденной слизистой оболочке желудка, кишечника и ткани печени, но не было зафиксировано и усиления процессов свободнорадикального окисления, что отмечалось, например, при приеме индометацина [21]. В другом исследовании, проведенном этой же группой ученых, показана нормализация ряда показателей оксидативного стресса, вызванного введением индометацина или этанола, в слизистой оболочке желудка и ткани печени крыс при предварительном приеме амтолметина гуацила [23].

В исследовании in vitro амтолметин гуацил не изменял активность глутатионредуктазы, глутатионпероксидазы, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы и уровень глутатиона во всех исследуемых тканях, однако увеличивал активность супероксиддисмутазы и снижал уровень индуцированного перекисного окисления липидов в слизистой оболочке желудка и кишечника крыс. Схожие эффекты были отмечены в ткани печени [22].

Влияние амтолметина гуацила на пролиферативную активность слизистой оболочки желудка не изучено.

Таким образом, амтолметин гуацил является эффективным неселективным НПВП, лишенным нежелательных реакций селективных ингибиторов ЦОГ-2, таких как кардио- и нефротоксичность, обладающим лучшей гастроинтестинальной переносимостью, чем препараты того же класса, вследствие дополнительного эффекта в виде стимуляции высвобождения эндогенного NO. Однако механизм его гастропротективного действия требует дальнейшего изучения. Полученные к настоящему времени результаты опытов in vivo и in vitro свидетельствуют о положительном влиянии амтолметина гуацила на процессы оксидативного стресса, однако носят несколько противоречивый характер. По имеющимся данным сложно однозначно судить о том, одинакова ли интенсивность торможения процессов перекисного окисления липидов при изначально интактной слизистой и при предварительном повреждении, например, этанолом. В этом свете необходимо дальнейшее клиническое изучение амтолметина гуацила и исследование его влияния на процессы оксидативного стресса и пролиферации в организме человека. Понимание механизма действия данного препарата поможет выделить таргетную группу пациентов для его назначения и оптимизировать длительную терапию НПВП.

Литература

1. 1. Алексеенко С.А., Болоняева Н.А., Тимошин С.С. Стратегия защиты слизистой оболочки желудка при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов // Дальневосточный медицинский журнал. - 2004. - № 1. - С. 4-7.
2. 2. Болоняева Н.А. Применение даларгина для профилактики НПВП-гастропатий: дис. на соискание ученой степени канд. мед. наук. - Хабаровск, 2005. - С. 92.
3. 3. Животова Е.Ю., Болоняева Н.А., Флейшман М.Ю., Евсеев А.Н., Исаенко Л.П., Лебедько О.А., Сазонова Е.Н., Алексеенко С.А., Тимошин С.С. Влияние даларгина при лечении и профилактике НПВП-гастропатий на выраженность оксидативного стресса и процессов апоптоза в слизистой оболочке желудка (экспериментально-клиническое исследование) // Дальневосточный медицинский журнал. - 2011. - № 4. - С. 39-32.
4. 4. Каратеев А.Е. Амтолметин гуацил: можно ли создать "улучшенный" НПВП? // Медицинский совет. - 2013. - № 12. - С 24-28.
5. 5. Каратеев А.Е. Нимесулид: мифы и реальность // Справочник поликлинического врача. - 2013. - № 4. - С. 56-61.
6. 6. Кукушкин М.Л., Табеева Г.Р., Подчуфарова Е.В. Болевой синдром: патогенез, клиника, лечение. Клинические рекомендации / под ред. акад. РАМН Яхно Н.Н. - М.: Има-пресс, 2011. - 79 с.
7. 7. Лапина Т.Л. Пути снижения гастроинтестинального риска при назначении нестероидных противовоспалительных препаратов // Consilium medicum. Прил. Неврология. - 2013. - № 2. - С. 50-52.
8. 8. Орлова Е.А. Роль NO-синтазы в стимуляции опиатных рецепторов и устойчивости почек к оксидативному стрессу // Укр. бiохiм журн. - 2004. - Т. 76, № 1. - С. 97-102.
9. 9. Осипова Н.А., Абузарова Г.Р., Петрова В.В. Принципы применения анальгетических средств при острой и хронической боли. Клинические рекомендации. - М.: ФГБУ "МНИОИ им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития России", 2011. - 66 с.
10. 10. Пахомова И.Г. Оксид азота-донорные нестероидные противовоспалительные препараты: перспективы использования // Дневник казанской медицинской школы. - 2013. - № 1. - С. 47-52.
11. 11. Сороцкая В.Н., Каратеев А.Е. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими заболеваниями // Науч. практич. ревм. - 2005. - № 4. - С. 34-38.
12. 12. Таджибова Л.Т., Астаева М Д., Исмаилова Ж.Г., Даудова Т.Н. Влияние даларгина на свободнорадикальные процессы в крови крыс при умеренной гипотермии // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2010. - Т. 150, № 9. - С. 271-274.
13. 13. Шавловская О.А. Преимущества НПВП, селективных ингибиторов ЦОГ-2 в терапии болевого синдрома // Справочник поликлинического врача. - 2014. - № 3. - С. 46-49.
14. 14. Agrawal N.M., Roth S., Graham D.Y., et al. Misoprostol compared with sucralfate in the prevention of nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastric ulcer. A randomized, controlled trial // Ann Intern Med. - 1991. - Vol. 115. - P. 195-200.
15. 15. Bombardier C., Laine L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group // N Engl J Med. - 2000. - Vol. 343. - P. 1520-1528.
16. 16. Botting R. Vane's discovery of the mechanism of action of aspirin changed our understanding of its clinical pharmacology // Pharmacol Rep. - 2010. - № 62 (3). - Р.518-525.
17. 17. Coruzzi G., Menozzi A., Dobrilla G. Novel Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs: What we have Learned from Animal Studies // Current Drug Targets - Inflammation & Allergy. - 2004. - № 3. - P. 43-61.
18. 18. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P., Abramson S.B., Simon L.S., van de Putte L.B.A. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 inhibitors // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 4-13.
19. 19. Hawkey C.J., Karrasch J.A., Szczepanski L., et al. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Omeprazole versus Misoprostol for NSAID-induced Ulcer Management (OMNIUM) Study Group // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 27-34.
20. 20. Jajić Z., Malaise M., Nekam K., et al. Gastrointestinal safety of amtolmetin guacyl in comparison with celecoxib in patients with rheumatoid arthritis // Clin Exp Rheumatol. - 2005. - № 23 (6). - P. 809-818.
21. 21. Kirkova M., Alexandova A., Kesiova M., Todorov S. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems. Comparison with non-selective and COX-2 selective NSAIDs // Autonomic & Autacoid Pharmacology. - Vol. 27. - P. 99-104.
22. 22. Kirkova M., Alexandova A., Kesiova M., Tsvetanova E., Georgieva A., Todorov S. Potential antioxidant activity of celecoxib and amtolmetin guacyl: in vitro studies // Autonomic & Autacoid Pharmacology. - Vol. 27. - P. 13-18.
23. 23. Kirkova M., Kesiova M., Konstantinova S., Alexandrova A., Petrov L., Tsvetanova E., Todorov S. In vivo effects of amtolmetin guacyl on lipid peroxidation and antioxidant defence systems in different models of gastrointestinal injury // Autonomic & Autacoid Pharmacology. - Vol. 27. - P. 63-70.
24. 24. Lanza F., Chan F.K.L., Eamonn M.M.Q. and the Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Guidelines for Prevention of NSAID-related ulcer complications // Am J Gastroenterol. - 2009. - Vol. 104. - P. 728-738.
25. 25. Li Y.H, Li J., Huang Y., Lu X.W., Jin Y. Gastroprotective effect and mechanism of amtolmetin guacyl in mice // World J Gastroenterol. - 2004. - № 10 (24). - P. 3616-3620.
26. 26. Lipwoth L., Friis S., Blot W.J., et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark // Am. J. Ther. - 2004. - № 11. - Р. 156-163.
27. 27. Lohmander L.S., McKeith D., Svensson O., et al. A randomised, placebo controlled, comparative trial of the gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in osteoarthritis // Ann Rheum Dis. - 2005. - Vol. 64. - Р. 449-456.
28. 28. Marcolongo R., Frediani B., Biasi G., et al. A Meta-Analysis of the Tolerability of Amtolmetin Guacil, a Novel, Effective Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug, Compared with Established Agents // Clin Drug Invest. - 1999. - Vol. 17 (2). - P. 89-96.
29. 29. Merle V., Thiefin G., Czernichow P. Epidemiology of gastroduodenal complications associated with nonsteroidal anti-inflammatory drug use // Gastroenterol. Clin. Biol. - 2004. - Vol. 28. - P. 27-36.
30. 30. Roth S. Coming to terms with nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Drugs. - 2012. - Vol. 72 (7). - P. 873-879.
31. 31. Sievert W., Stern A. I., Lambert J. R., Peacock T. Low-dose antacids and nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced gastropathy in humans // J Clin Gastroenterol. - 1991. - Vol. 13 (Suppl. 1). - P. 145-148.
32. 32. Smith W.L., DeWitt D.L., Garavito R.M. Cyclooxygenases: structural, cellular, and molecular biology // Ann. Rev. Biochem. - 2000. - Vol. 69. - P. 145-182.
33. 33. Tubaro E., Belogi L., Mezzadri C.M. Anti-inflammatory and antiplatelet effect of Amtolmetin Guacyl, a new gastroprotective non-steroidal anti-inflammatory drug // Arzneim. Forsc. Drug. Res. - 2001. - Vol. 51. - Р. 737-742.
34. 34. Yeomans N.D., Tulassay Z., Juhasz L., et al. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs. Acid Suppression Trial: Ranitidine versus Omeprazole for NSAID-associated Ulcer Treatment (ASTRONAUT) Study Group // N Engl J Med. - 1998. - Vol. 338. - P. 719-726.