2016 год № 2

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Плацентарная недостаточность (ПН) является одной из важнейших проблем современного акушерства и перинатологии [2, 19, 15]. Ключевым звеном в развитии ПН является нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, в основе которого заложены патологические морфофункциональные изменения сосудистой системы и ее компонентов [2, 3, 8, 9, 15]. В настоящее время большое внимание акушеров привлечено к проблеме тромбофилии, имеющей отношение к диагностике и лечению предтромботических состояний, среди которых микротромбообразование в системе микроциркуляции (МЦ) лежит в основе многих видов акушерской патологии [3, 4, 5, 8, 10, 11, 12, 13, 15]. Диагностика фетоплацентарной недостаточности (ФПН) при тромбофилии во время беременности в основном строится на её клинических проявлениях и зачастую является запоздалой, не способной предотвратить неблагоприятный исход беременности [3, 4].

Биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы (БМСБК) представляет собой метод неинвазивной, но при этом точной диагностики состояния МЦ, состояние которой в свою очередь является отражением функции эндотелия сосудов, реологических свойств крови и её коагулянтной активности [6]. Состояние МЦ при беременности, осложненной развитием синдрома патологической гиперкоагуляции изучено в недостаточной степени.

Целью настоящего исследования была оценка состояния микроциркуляции на основе метода биомикроскопии сосудов бульбарной коньюнктивы для диагностики фетоплацентарных проблем, связанных с тромбофилией во время беременности.

Материалы и методы

Исследование проведено в два этапа. На первом этапе исследования сплошным набором обследованы 68 женщин в сроках беременности 32-39 недель в условиях акушерского стационара с признаками ФПН. Диагноз ФПН установлен на основании данных УЗИ о маловодии и задержке роста плода (ЗРП), данных доплерометрии о нарушении маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков, патологических характеристиках при проведении кардиотокографии, мекониального характера околоплодных вод при проведении амниоскопии. Средний возраст обследования беременных составил 25,2±4,7 года. В качестве скринингового использован метод БМСБК с целью оценки состояния МЦ [6]. В результате данного скрининга беременные с признаками ФПН разделены на две подгруппы: ОГ-I составили 24 женщины с нарушениями МЦ по данным БМСБК; ОГ-II 44 беременные с нормальными характеристиками МЦ. Дополнительно обследованы 20 беременных в аналогичные сроки беременности при её неосложнённом течении, составившие группу сравнения (ГС). В дополнение к БМСБК женщинам ОГ-I, ОГ-II и ГС проведено исследование состояния основных показателей системы гемостаза на предмет выявления факторов тромбофилии.

На втором этапе исследования в условиях женской консультации сплошным набором проведена БМСБК у 86 женщин в сроке беременности 7-22 недели, на момент исследования не имевших отклонения от нормального течения беременности. Из их числа была выделена ОГ-III (n=21) с признаками патологического состояния МЦ по данным БМСБК идентичное данным женщин ОГ-I. Средний возраст женщин ОГ-III составил 23,5±4,3 года.

Диагностика патологического состояния МЦ у беременных ОГ-III явилась основанием для исследования состояния системы гемостаза. В процессе дальнейшего наблюдения за течением беременности в ОГ-III в сроках от 32 до 39 недель во всех случаях установлены клинические признаки ФПН.

Беременные всех групп обследованы в соответствии со стандартом диспансерного наблюдения во время беременности с целью диагностики ФПН. Исследование МЦ проводили методом видеобиомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы на аппаратно-диагностическом комплексе, состоящем из щелевой лампы ЩЛ-2Б, обеспечивающей визуализацию МЦР конъюнктивы и видеокамеры. Полученные данные обрабатывались с помощью системы анализа видеороликов "ЭПОС МЦ" с последующей автоматической обработкой параметров показателей МЦ [6]. Исследование основных параметров системы гемостаза выполнено на анализаторе SYSMEX 56, состояние агрегационной функции тромбоцитов оценивали на агрегатометре "БИОЛА". Статистическую обработку данных производили с использованием статистического пакета программ Statistica 7 и MS Office Excel 2010. Для сравнения групп использовали метод Стьюдента - Фишера и степень вероятности (p). Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости p<0,05. Анализ взаимной зависимости признаков проводили с использованием коэффициента корреляции Спирмена.

Результаты и обсуждение

На первом этапе исследования на основании оценки состояния МЦ по данным БМСБК беременные с клиническими проявлениями ФПН были разделены на подгруппы ОГ-I и ОГ-II. У женщин ОГ-I в отличие от беременных ОГ-II выявлены признаки изменение состояния МЦ, характеризующиеся нарушением венозного оттока в результате развития процесса агрегации форменных элементов крови, способствующих затруднению кровотока в системе МЦ. В отличие от женщин ОГ-II в ОГ-I при неизменном диаметре артериол (14,37±0,65 и 14,94±1,14 мкм, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, p<0,05) произошло значительное увеличение диаметра венул (44,65±1,32 и 78,65±2,21 мкм, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, p<0,05), увеличение площади функционирующей капиллярной сети (5,65±0,34 и 10,32±1,56 кап/мм² , соответственно в ОГ-II и ОГ-I, p<0,05), с уменьшением артерио-венозного отношения (0,30±0,12 и 0,17±0,04, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, p<0,05). Изменение артерио-венозного отношения сопровождалось замедлением скорости кровотока в венулах у беременных ОГ-I в сравнении с женщинами ОГ-II (1,76±0,15 и 0,76±0,22 мм/ч, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, р<0,05), и в артериолах (1,80±0,36 и 0,82±0,23 мм/ч, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, р<0,05). Нарушение МЦ у женщин ОГ-I сопровождались, в сравнении с женщинами ОГ-II признаками агрегации форменных элементов как в артериолах (0,87±0,24 и 2,12±0,21 баллов, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, p<0,05), так и в венулах (0,27±0,34 и 2,12±0,65 баллов, соответственно в ОГ-II и ОГ-I, р<0,001). Основные показатели состояния МЦ у беременных ОГ-II не отличались от данных БМСБК женщин ГС, но при этом беременные имели в сравнении с женщинами ГС клинические признаки ФПН. Данные о состоянии МЦ у беременных в ОГ-I и ОГ-II в сравнении с беременными ГС представлены в таблице 1. Поскольку беременные ОГ-I, в отличие от беременных ОГ-II, имели статистически значимые изменения МЦ, характеризующиеся в первую очередь нарушением венозного оттока и признаками высокой агрегационной активности, что является одним из характерных признаков тромботической готовности [2, 3, 7], беременные с клиническими проявлениями ФПН (ОГ-I, ОГ-II) и ГС были обследованы на предмет диагностики состояния основных показателей системы гемостаза, данные о которой приведены в таблице 2.

Данные, представленные в таблице 2, в полной мере подтвердили развитие у беременных ОГ-I признаков высокого риска тромботической готовности, что характеризовалось укорочением АПТВ (р<0,05), увеличением РФМК (р<0,05) и Д-димера (р<0,05) при уменьшении уровня антитромбина-III (АТ-III) (р<0,05) и увеличении фибринолитической активности крови. Продукт деградации нерастворимого фибриногена представлен Д-димером, который, как и РФМК свидетельствует об активации фибринолиза, то есть заключительного этапа гемокоагуляции и может служить маркером тромботической готовности и развития хронического ДВС-синдрома [3, 4, 5].

Активация фибринолиза является вторичной и связана с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. АТ-III является основным физиологическим ингибитором коагуляционных факторов, способен блокировать протромбиназу как по внешнему, так и по внутреннему механизму. В то же время АТ-III является ингибитором плазминогена. На долю АТ-III приходится не менее 75 % естественной антикоагулянтной активности крови [1, 3, 4]. Выраженное снижение агрегационной активности у женщин ОГ-I в отличие от беременных ОГ-II и ГС связано с потреблением тромбоцитов в агрегаты, стимуляцией микротромбообразования продуктами паракоагуляции и другими факторами крови [1].

На втором этапе исследования у женщин при неосложненном течении беременности в сроках 7-22 недели при проведении амбулаторно БМСБК выделена группа ОГ-III. Основные показатели состояния МЦ по данным БМСБК представлены в таблице 1. Как видно из данных таблицы 1, у женщин ОГ-III диагностированы признаки нарушения венозного оттока, изменение артерио-венозного отношения при неизменном диаметре артериол, изменение скорости кровотока в большей степени касалось венул при проявлении высокой агрегационной активности форменных элементов крови. Данные о состоянии МЦ в ОГ-III в период отсутствия клинических проявлений ФПН были аналогичны данным ОГ-I в период клинических проявлений ФПН.

Изменение состояния МЦ у беременных ОГ-III в период отсутствия клинических проявлений ФПН (по данным УЗИ, доплерометрии) аналогичные данным ОГ-I в период клинических проявлений ФПН, явилось основанием для исследования у беременных ОГ-III основных показателей системы гемостаза.

Данные о результатах исследования основных показателей системы гемостаза в ОГ-III представлены в таблице 3. Как видно из данных таблицы 3, результаты исследования свидетельствовали о высокой тромботической готовности, соответствующей беременным ОГ-I в период клинических проявлений ФПН. Так в ОГ-III в сравнении с ГС на фоне укорочения АПТВ (p<0,05), высокого уровня фибриногена (p<0,05), отмечен значимый рост РФМК (p<0,05) и Д-димера (p<0,05), при уменьшении уровня AТ-III (p<0,05) и увеличение фибринолитической активности (p<0,05), что нами расценено как первые проявления хронического ДВС-синдрома, аналогичного выявленным изменениям в ОГ-I. Единственным различием между показателями системы гемостаза в ОГ-I и ОГ-III были признаки высокой агрегационной активности на доклинической стадии ФПН (ОГ-III), что характерно для начальных проявлений развития процесса микротромбообразовани [1, 3, 14].

Таким образом, у беременных ОГ-III выявлены нарушения МЦ и основных показателей гемостаза, характерные для проявлений тромботической готовности [4]. Единственным отличием женщин ОГ-III то ОГ-I на период обследования было отсутствие клинических признаков ФПН. Дальнейшее наблюдение за течением беременности и родов полностью подтвердило предположение о том, что выявленные изменения характеризовали высокую вероятность развития ФПН, по сути являясь доклинической стадией, поскольку у всех женщин ОГ-III в сроках беременности 32-39 недель в последующем установлен диагноз ФПН на основании её клинических признаков. При проведении корреляционного анализа нами установлено сильная прямая положительная связь между показателями РФМК и признаками агрегации в артериолах (r=+0,75 и r=+0,78 соответственно в ОГ-I и ОГ-III) и венулах (r=+0,89 и r=+0,85 соответственно в ОГ-I и ОГ-III) как среди беременных ОГ-I, так и ОГ-III (r=+0,89 и r=+0,85 соответственно в ОГ-I и ОГ-III).

Выявленные у беременных обследуемых групп в период клинических проявлений ФПН (ОГ-I) и на доклинической стадии (ОГ-III) изменения МЦ и состояния системы гемостаза в полной мере согласуются с определением тромбофилии, основным патофизиологическим механизмом которой является тромботическая готовность [1, 3, 4, 10, 14, 15]. Понятие тромботической готовности объединяет в себе лабораторно выявленную гиперкоагуляцию, высокий уровень маркеров внутрисосудистого свертывания крови, а так же клинических признаков предтромбоза, среди которых значимыми являются: нарушения реологии крови; признаки нарушения венозного оттока; замедление венозного кровотока; признаки органной дисфункции (ФПН); тромбирование иглы при венопункции [1, 4]. Результаты исследования БМСБК и основные характеристики состояния системы гемостаза в полной мере у женщин ОГ-I и ОГ-III в отличие от беременных ОГ-II и ГС соответствуют состоянию тромботической готовности, что без соответствующей коррекции способно привести к неблагоприятному исходу беременности.

Выводы

1. Состояние МЦ является признаком тромботической готовности при ФПН, связанной с тромбофилией во время беременности.
2. Метод БМСБК может быть использован как скрининговый для диагностики признаков ФПН связанной с развитием тромбофилии при беременности, с целью назначения антикоагулянтной терапии.
3. Использование метода БМСБК в сроках беременности 7-22 недели в условиях женской консультации позволит выделить группу беременных высокого тромботического риска с целью их дополнительного обследования.

Литература

1. 1. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.
2. 2. Иутинский Э.М., Дворянский С.А., Дрождина М.Б. Течение беременности и родов у женщин с фетоплацентарной недостаточностью // Научные ведомости Белгородского государственного университета. - 2014. - № 18. - С. 54-57.
3. 3. Макацария А.Д., Пшеничникова Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Бицадзе В.О. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии. - М.: МИА, 2006. - 480 с.
4. 4. Момот А.П., Тараненко И.А., Цывкина Л.П. Эволюция представлений о тромбофилии и ее роли в проблемах репродукции человека // Акушерство и гинекология. - 2013. - № 2. - С. 4-9.
5. 5. Нестерова Э.А., Путилова Н.В. Роль родительско-плодовой тромбофилии в формировании тяжелых форм плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 5-9.
6. 6. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция: влияние лекарственных препаратов. - Хабаровск: КГУП "Хабаровская краевая типография", 2010. - 128 с.
7. 7. Степанова А.А., Дробинская А.Н., Пасман Н.М., Стуров В.Г. Тактика ведения беременных с тромбофилией // Вестник Новосибирского государственного университета. - 2009. - Т. 7, № 2. - С. 34-43.
8. 8. Стрижаков А.Н., Макацария А.Д. Тимохина Е.В., Баймурадова С.М., Козлова У.А. Клиническое значение приобретенных и наследственных форм тромбофилий в патогенезе синдрома задержки роста плода // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2009. - Т. 8, № 2. - С. 16-21.
9. 9. Филлипов О.С. Плацентарная недостаточность. - М.: МЕДпресс-информ, 2009. - 160 с.
10. 10. Kinzler W.L., Prasad V., Ananth C.V. The effect of maternal thrombophilia on placental abruption: Histologic correlates // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22, № 3. - P. 243-248.
11. 11. Larciprete G., Rossi F., Deaibess T., Brienza L., Barbatti G., Romanini E. et. Al Double inherited thrombophillias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2010. - Vol. 36, №5. - P. 996-1002.
12. 12. Lykke J.A., Bare L.A., Olsen J., Lagier R., Arellano A.R., Tong C., et al. Thrombophillias and adverse pregnancy outcomes: results from the Danish National Birth Cohort. // J. Thromb. Haemost. - 2012. - Vol. 10, № 7. - P. 1320-1325.
13. 13. Prochazka M., Lubusky M., Slavik L., Hrachovec P., Zielina P., Kudela M., et al. Frequency of selected thrombophillias in women with placental abruption. // Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2007. - Vol. 47, № 4. - P. 297-301.
14. 14. Raju N., Bates S.M. Preventing thrombophilia-related complications of pregnancy // Expert Rev. Hematol. - 2009. - Vol. 2, № 2. - P. 183-196.
15. 15. Simchen M.J. Ofir K., Moran O., Kedem A., Sivan E., Schiff E. Thrombophillic risk factors for placental stillbirth // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2010. - Vol. 153, № 2. - P. 160-164.