2016 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Проблема инфекционного мононуклеоза (ИМ) этиологически обусловленного вирусом

Эпштейна - Барр (ВЭБ) в РФ остается весьма актуальной. Это связано не только с широкой циркуляцией возбудителя среди населения и тропностью его к иммунокомпентентным клеткам, но и с особенностями течения инфекции в разные возрастные периоды. В повседневной практике чаще приходится сталкиваются с клинически манифестными формами первичной Эпштейна - Барр-вирусной инфекции (ЭБВИ), которая протекает благоприятно и обычно заканчивается выздоровлением, но с пожизненной персистенцией вируса в организме[1, 6, 8, 12, 16] Однако в 10-25 % случаев инфицирования острая инфекция может иметь неблагоприятные последствия с формированием хронических форм заболевания и развитием лимфопролиферативных и онкологических процессов [2, 6, 22, 23, 27]. Отсутствие средств специфической профилактики и этиотропной терапии также не дает возможности прогнозировать исход инфекции.

Обсуждение

Современная диагностика ИМ должна быть комплексной и включать: общеклинические лабораторные исследования, определение серологических маркеров ЭБВИ в сыворотке крови методом иммуноферментного анализа (ИФА), ПЦР - диагностику, иммуноблот [2, 6, 8, 11, 30].

В периферической крови у больных ИМ чаще наблюдается лейкоцитоз (до 20×10⁹/л), абсолютное или относительное снижение нейтрофилов, абсолютный лимфоцитоз, единичные плазматические клетки. Наиболее значимым гематологическим маркером ИМ являются атипичные мононуклеары. Процент последних может варьировать и достигать 60-80 % в разгар заболевания с постепенным снижением по мере выздоровления. Более чем в 90 % случаев при ИМ изменены биохимические показатели функции печени. В сыворотке крови повышена активность трансаминаз (АСТ) и щелочной фосфатазы, а у 40 % больных увеличена концентрация билирубина.

Однако все перечисленные изменения не являются строго специфичными для ВЭБ-инфекции (их можно обнаружить и при других вирусных инфекциях) [12].

В последние годы в практической медицине широко используются специфические методы диагностики ЭБВИ, в том числе серологическое обследование методом ИФА. Основой целью серодиагностики ЭБВИ является выявление стадии инфекционного процесса. В ответ внедрение вируса организм вырабатывает антитела различных классов, выявление которых позволяет не только диагностировать ЭБВИ, но и определять сроки инфицирования [2, 6, 10, 16, 19, 29, 32].

Дополнительным маркером, который позволяет разграничить первичную инфекцию от реинфицирования или реактивации и установить примерные сроки перенесенной ЭБВИ, является индекс авидности (ИА). Авидность - величина, характеризующая прочность связи и сродство специфических антител и антигена. В ходе развития иммунного ответа после инфицирования IgG антитела эволюционируют, постепенно увеличивается их соответствие антигенным структурам возбудителя, повышается эффективность их связывания, т. е. наблюдается рост авидности антител.

Основные серологические маркеры ЭБВИ и возможная интерпретация результатов серологического обследования представлены в таблицах 1 и 2 [11].

Параллельно с определением серологических маркеров у больных с подозрением на инфекционный мононуклеоз проводят выявление ДНК возбудителя методом ПЦР в крови или другом биологическом материале (слюна, мазки из ротоглотки биоптаты печени, лимфоузлов, слизистой кишечника и т. д.). Оценка результатов данного метода в клинической практике затруднена, так как высокая чувствительность ПЦР не дает возможности отличить здоровое носительство от инфекции с активной репликацией вируса. Поэтому ряд авторов указывают на необходимость использования количественного варианта ПЦР [11, 12, 25]. При этом считают, что определение в пробе 10-100 копий ДНК ВЭБ (1 000 ГЭ/мл в 1 мл образца), характеризует здоровое носительство, а выявление 100 и более копий (10 000 ГЭ/мл в 1 мл образца) позволяет установить активную фазу ЭБВИ.

Метод ПЦР особенно эффективен для обнаружения ВЭБ у новорожденных, когда определение серологических маркеров малоинформативно вследствие не сформировавшейся иммунной системы, а также в сложных и сомнительных случаях диагностики ВЭБ инфекции у взрослых [3, 4].

Важную информацию о течении инфекции может дать использования иммуноблота - высокоспецифичного и высокочувствительного референс-метода, подтверждающего диагноз у пациентов с положительными или неопределенными результатами анализов, полученных, в т. ч. при помощи ИФА. Метод основан на выявлении антител к отдельным белкам антигена возбудителя. Уникальность иммуноблота заключается в его высокой информативности и достоверности получаемых результатов [4, 10, 11].

Основной целью терапии инфекционного мононуклеоза является не только купирование симптомов заболевания, но и перевод острой инфекции в латентную и, тем самым снижение риска развития хронической ЭБВИ и ассоциированных с ней лимфопролиферативных, онкологических и аутоимунных заболеваний

До настоящего времени нет четких критериев, позволяющих прогнозировать исход первичного инфицирования ВЭБ. Также как до сих пор нет четкой патогенетически обоснованной схемы лечения больных, а имеющиеся указания носят рекомендательный характер [2, 8, 18].

Лечение больных ИМ, как правило, проводится в амбулаторных условиях, изоляции пациентов не требуется. Показаниями к госпитализации являются: длительная лихорадка, выраженный синдром интоксикации, тяжелый тонзиллит и/или ангина, желтуха, анемия, обструкция дыхательных путей, боли в животе и развитие осложнений (хирургических, неврологических, со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем) [18].

Базисная терапия инфекционного мононуклеоза включает охранительный режим, симптоматическую терапию: адекватную регидратацию (обильное питье), полоскание горла антисептиками, жаропонижающие по показаниям. Применение антибиотиков оправдано в случаях присоединения бактериальной инфекции, которая проявляется в выраженных воспалительных изменениях со стороны гемограммы и явлений лакунарной или некротической ангины. Препаратами выбора являются цефалоспорины 2-3-го поколения, современные макролиды, карбапенемы [22]. Противогрибковые препараты показаны при подозрении на грибковую этиологию тонзиллита. В случаях развития некротической ангины, когда возможно в поражении миндалин участвуют анаэробные бактерии, используют метронидазол [20].

Глюкокортикостероиды (преднизолон, дексаметазон и др.) рекомендуются больным с тяжелым течением Эпштейна - Барр-инфекционного мононуклеоза, обструкцией дыхательных путей, неврологическими и гематологическими осложнениями (тяжелая тромбоцитопения, гемолитическая анемия) [2, 16, 22, 28].

Течение и исход многих инфекционных заболеваний зависят от способности системы интерферона (ИФН) быстро реагировать на внедрение возбудителя. Синтез интерферонов является одной из ранних реакций врожденного иммунитета в ответ на попадание патогенов. В результате образуется эндогенный интерферон ИФН, который препятствует проникновению инфекционного агента внутрь клетки, запуская цитотоксический ответ и адаптивный иммунитет, обеспечивая эффективную защиту организма от вирусных и бактериальных инфекций.

В последние годы все чаще для лечения ЭБВИ стали применять рекомбинантные α-интерфероны (интрон, роферон, реоферон). Y. Wu и соавт. [33] (1996) показали, что рекомбинантный α-интерферон укорачивает длительность эпизода инфекционного мононуклеоза у детей по сравнению с контрольной группой. Л.В. Крамарь и др. [7] (2012) рекомендуют интерферон α-2b (виферон, генферон- лайт, кипферон и др.) для лечения Эпштейна - Барр-вирусного инфекционного мононуклеоза. Препараты α-интерферонов тормозят репликацию вирусов за счет разрушения вирусной матричной РНК, модулируют иммунный ответ, стимулируют выработку цитокинов, повышают функциональную активность макрофагов и нейтрофилов. Входящие в их состав природные антитоксиданты (витамины А и С) стабилизируют клеточные мембраны. Данная группа препаратов особенно показаны детям первых 3 лет жизни и старшим подросткам, больных ИМ, так как именно в эти возрастные периоды заболевание протекает особенно тяжело.

Препараты, относящиеся к группе индукторов ИФН, обладают выраженными противовирусными и иммуномодулирующими свойствами, отличающимися по своей химической природе, они действуют на разные этапы репродукции вирусов и звенья врожденного и адаптивного иммунитета, что объясняет расширяющиеся масштабы их применения в терапии вирусных инфекций. Для лечения больных при быстро развивающихся вирусных инфекциях необходимо использовать индукторы, способные к быстрому синтезу раннего эндогенного ИФН [5, 9, 15].

К этой группе препаратов относится циклоферон, при применении которого уже через 2 часа увеличивается концентрация эндогенного ИФН в крови, а через 4-6 часов - в тканях легких. Циклоферон показан при средне-тяжелом и тяжелом течение ИМ внутрь или п/энтерально. Лечебный эффект усиливается при сочетании с обработкой слизистой оболочки нёбных миндалинах 5 % линиментом циклоферона.

В последние годы для лечения больных ИМ Эпштейна - Барр-вирусной этиологии применяют инозин пранобекс (гроприносин, изоприназин). Препарат обладает иммуномодулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием [13, 14, 16].

Ряд авторов в комплексной терапии ЭБВИ рекомендует внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов (ИГ) класса G (привиджен, интратек, интраглобин, и др.), содержащих не менее 95 % IgG [5, 14]. В отличие от α-ИФН препараты ИГ действуют преимущественно на внеклеточно расположенные частицы ВЭБ. Этиотропный эффект выражается в вируцидном и вирустатическом действии препарата и развитии антителозависимой комплемент-опосредованной цитотоксичности, особенно актуальной в профилактике виремии при персистирующей ЭБВИ. G. Ferrara и соавт. [21] (2012) рекомендуют использование препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения в комбинации с антимикробными химиопрепартами при тяжелых, трудно поддающихся лечению формах болезни.

Наиболее дискуссионным остается вопрос назначения противовирусной терапии больным ИМ [18, 24, 26, 31, 34]. Среди препаратов, которые могут быть использованы в качестве этиотропных, рекомендуют входящие в группу ациклических нуклеозидных аналогов (АНА) - ацикловир, валацикловир (валтрекс) и т. д. Несомненно, что одной из причин перехода острой ЭБВИ в хроническую, является высокая вирусная нагрузка при острой инфекции. Уровень свободной ДНК вируса в крови прямо коррелирует с тяжестью заболевания. Уменьшение вирусной нагрузки в крови под действием ациклических нуклеозидов позволяет снизить эти риски. Однако следует помнить, что эффективное действие АНА возможно только в остром периоде заболевания или при реактивации инфекции, когда происходит активная репликации вирусных частиц. Именно в этих случаях происходит синтез вирусных ферментов, активирующих лекарственные, которые в свою очередь подавляют синтез вирусной ДНК. При латентном течении инфекции этого не происходит и применение указанных препаратов неэффективно [8, 18, 22].

Таким образом, залогом успешного лечения Эпштейна - Барр-вирусного инфекционного мононуклеоза должна быть комплексная терапия и индивидуальная тактика ведения конкретного больного, как на этапе амбулаторного, так и стационарного наблюдения.

Литература

1. 1. Боковой А.Г. Герпесвирусные инфекции у детей - актуальная проблема современной клинической практики // Детские инфекции. - 2010. - Т. 9, № 2. - С. 3-7.
2. 2. Виговская О.В., Крамарев С.А., Дорошенко В.О., Шпак И.В. Инфекционный мононуклеоз Эпштейна - Барр-вирусной этиологии: вопросы этиологии, патогенеза, иммуногенеза, лечения // Лечащий врач. - 2012. - № 4. - С. 29-34.
3. 3. Долгих Т.И. Современная стратегия лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций, ассоциированных с перинатальной патологией // Справочник заведующего КДЛ. - 2011. - № 4. - С. 21-32.
4. 4. Долгих Т.И. Современная стратегия лабораторной диагностики герпесвирусных инфекций, ассоциированных с перинатальной патологией // Справочник заведующего КДЛ. - 2011. - № 5. - С. 24-34.
5. 5. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник. - 2-е изд. - М., 2006. - 311 с.
6. 6. Каражас Н.В., Малышев Н.А., Рыбалкина Т.Н. и др. Современные аспекты герпесвирусной инфекции. Эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика: методические рекомендации. - М.: Спецкнига. - 2012. - 128 с.
7. 7. Крамарь Л.В., Карпухина О.А. Комплексная терапия Эпштейна - Барр-вирусной инфекции у детей // Архив внутренней медицины. - 2012. - № 1. - С. 25-28.
8. 8. Краснов В.В. Инфекционный мононуклеоз. Клиника, диагностика, современные принципы лечения. - СПб.: Н. Новгород, 2003. - 75 с.
9. 9. Коваленко А.Л., Шафранская Е.Г., Мухоярова Е.Н., Валеев В.В. Циклоферон. Лечение и профилактика гриппа и других ОРВИ: Сборник научных работ. - СПб.: Тактик-Студио, 2015. - 184 с.
10. 10. Лабораторная диагностика инфекционных заболеваний: справочник под ред. В.И. Покровского, М.Г. Твороговой, Г.А. Шипулина. - М.: Бином. - 2013. - 648 с.
11. 11. Львов Н.Д., Дудукина Е.А. Ключевые вопросы диагностики Эпштейна - Барр-вирусной инфекции // Инфекционные болезни. - 2013. - № 3. - С. 24-32.
12. 12. Малашенкова И.К., Дидковский Н.А., Сарсания Ж.Ш., Жарова М.А. и др. Клинические формы хронической Эпштейн - Барр-вирусной инфекции: вопросы диагностики и лечения // Лечащий врач. - 2003. - № 9. - С. 8-10.
13. 13. Савенкова М.С., Афанасьева А.А., Минасян В.С., Тюркина С.И. Лечение часто болеющих детей со смешанной инфекцией // Вопросы современной педиатрии. - 2011. - Т. 10. - № 4. - С. 83-88.
14. 14. Савенкова М.С., Савенков М.П., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Возможности противовирусной и иммуномодулирующей терапии в лечении гриппа, ОРВИ, герпес-вирусных инфекций. - М., 2015. - 20 с.
15. 15. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Ильина Н.И. Иммуномодуляторы: перспективные направления исследования и практическое применение // Аллергология и иммунология. - 2012. - № 1. - С. 14-19.
16. 16. Симоновьян Э.Н., Денисенко В.Б., Бовтало Б.Ф., Григорян А.В. Эпштейна-Барр вирусная инфекция у детей: современные подходы к диагностике и лечению // Лечащий врач. - 2007. - № 7. - С. 36-41.
17. 17. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Эпштейна - Барр-вирусная инфекция у взрослых: вопросы патогенеза, клиники и диагностики // Лечащий врач. - 2010. - № 10. - С. 40-44.
18. 18. Шестакова И.В. Лечить или не лечить Эпштейна - Барр-вирусную инфекцию: подробный обзор различных тактик // Инфекционные болезни. - 2013. - № 3. - С. 12-24.
19. 19. Ambinder R.F., Lin L. Mononucleosis in the laboratory // J. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 192. - P. 1503-1504.
20. 20. Fota-Markowcka H., et al. Profile of microorganisms isolated in nasopharyngeal swabs from the patients with acute infectious mononucleosis // Wiad. Lek. - 2002. - Vol. 55, № 34. - P. 150-157.
21. 21. Ferrara G., Zumla A., Maeurer M. Intravenous immunoglobulin (IVIg) for refractory and difficult-to-treat infections // Am. J. Med. - 2012. - Vol. 125, № 10. - P. 1036.e1-1036.e8.
22. 22. Gershburg E., Pagano J.S. Epstein Barr infections: prospects for treatment // J. Antimicrob. Chemother. 2005. - Vol. 56, № 2. - P. 277-281.
23. 23. Li Z. Y., Lou J. G., Chen J. Analysis of primary symptoms and disease spectrum in Epstein-Barr virus infected children // Zhonghua Er Ke Za Zhi. - 2004. - Vol. 42, № 1. - P. 20-22.
24. 24. Mark H. Ebell Epstein-Barr virus infectious mononucleosis // Fam. Physician. - 2004. - Vol. 70, № 7. - P. 1279-1287.
25. 25. Maurmann S., Fricke L., Wagner H.-J., et al. Molecular Parameters for Precise Diagnosis of Asymptomatic Epstein-Barr Virus Reactivation in Healthy Carriers // J. Clin. Microbiol. - Dec. 2003. - P. 5419-5428.
26. 26. Okano M., Gross G. Advanced therapeutic and prophylactic strategies for EpsteinBarr virus infection in immunocompromised patients // Expert. Rev. Anti. Infect. Ther. - 2007. - Vol. 5, № 3. - P. 403-413.
27. 27. Ralf D. Hess. Routine Epstein­Barr Virus Diagnostics from the Laboratory Perspective: Still Challenging after 35 Years // J. Clin. Microbiol. - Aug. 2004. - P. 3381­3387.
28. 28. Roy M., Bailey B., Amre D.K., et al. Dexamethasone for the treatment of sore throat in children with suspected infectious mononucleosis: a randomized, doubleblind, placebocontrolled, clinical trial // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. - 2004. - Vol. 158. - P. 250-254.
29. 29. Schaade L., Kleines M., Heausler M. Application of virusspecific immunoglobulin M (IgM), IgG, and IgA antibody detection with a polyantigenic enzyme­linked immunosorbent assay for diagnosis of Epstein­Barr virus infections in childhood // J. Clin. Microbiol. - 2001. - Vol. 39. - P. 3902­3905.
30. 30. Schooley R.T. Epstein­Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5-th ed. - 2000. - P. 1599-1608.
31. 31. Tynell E., Aurelius E., Bransdell A., et al. Acyclovir and prednisolone treatment of acute infectious mononucleosis: a multicenter double-blind, placebo-controlled study // J. Infect.Dis. - 1996. - Vol. 174. - P. 324-331.
32. 32. Walling D.M., Brown A.L., Etienne W., et al. Multiple Epstein­Barr virus infections in healthy individuals // J. Virol. - 2003. - Vol. 77. - P. 6546­6550.
33. 33. Wu Y., Luo C., Lu Z., et al. Curative effect of interferonalpha in children with infectious mononucleosis // Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. - 1996. - Vol. 27 (1). - P. 82-84.
34. 34. Zacny V.L., Gershburg E., Davis M.G., et al. Inhbition of Epstein­Barr virus replication byabenzimidazole L­riboside: novel antiviral mechanism of 5,6­dichloro­2­(isopropylamino)1­beta­L­ribofuranosyl 1H­benzimidazole // J. Virol. - 1999. - Vol. 73. - P. 1122-1128.