2016 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

В настоящее время в концепции охраны репродуктивного здоровья особое место отводится проблемам подросткового возраста. Согласно данным ведущих российских урологов-андрологов, с каждым годом увеличивается количество мальчиков, страдающих различными формами нарушений репродуктивной сферы [3, 4]. С другой стороны, ожирение приобретает все больший удельный вес в патологии подросткового периода [6]. Общеизвестно, что пубертат - это возраст, когда активизируются процессы роста и полового созревания, в это время отмечается наибольшее напряжение и лабильность в функционировании репродуктивной, эндокринной и других систем. При этом риск нарушения репродуктивного здоровья существенно возрастает при наличии соматических и эндокринных заболеваний [10, 12].

Имеющиеся у современных исследователей сведения о физиологии и основных параметрах функциональной активности репродуктивной системы свидетельствуют о сложности механизмов регуляции каждого звена гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы и всей системы в целом.

Учитывая тесную взаимосвязь желез внутренней секреции и повышенную их активность в период полового созревания, несомненный интерес представляет оценка влияния нарушения обмена веществ на становление репродуктивной системы у мальчиков-подростков. В этом аспекте особую медицинскую значимость приобретает исследование состояния репродуктивного статуса мальчиков-подростков, страдающих ожирением.

Цель исследования - изучить структуру полового созревания, последовательность появления вторичных половых признаков, особенности гормонального профиля при некоторых клинических формах нарушения репродуктивного статуса у мальчиков-подростков с ожирением.

Материалы и методы

Обследовано 69 подростков (12-17 лет) с ожирением I, II степени (индекс массы тела (ИМТ), равный или превышающий +2,0 SDS ИМТ) [6], находившихся на стационарном обследовании и лечении в клинике Хабаровского филиала ДНЦ ФПД - НИИ ОМиД. Дизайн исследования одобрен этическим комитетом, во всех случаях получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании в соответствии с Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (Форталеза, Бразилия, октябрь 2013 г.).

Для реализации цели исследования среди контингента обследованных детей были выделены следующие клинические группы. Первую группу (n=33) составили мальчики-подростки с ожирением, не осложненным метаболическим синдромом, вторую группу (n=36) - пациенты с ожирением, осложненным метаболическим синдромом. Группу сравнения составили 122 мальчика-подростка 1-й и 2-й групп здоровья с нормальной массой тела, сопоставимые по возрасту.

Диагностика метаболического синдрома основывалась на следующих признаках: абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, наличие двух или более характерных биохимических показателей крови: (гипертриглицеридемия, высокий уровень холестерина, повышение липопротеинов низкой плотности, повышенное содержание глюкозы в крови).

Оценка полового развития мальчиков-подростков по появлению и степени выраженности вторичных половых признаков проводилась по методике J. Tanner (1986) и стандартам полового развития М. В. Максимовой (1984, 1998), с последующей суммарной балльной оценкой стадии полового развития и соответствия её паспортному возрасту. Половое развитие мальчиков оценивалось в баллах по формуле: V, Ax, P, L, F , где V - мутация голоса, Ax - оволосение аксиллярных впадин, P - оволосение лобка, L - увеличение перстневидного хряща, F - рост усов и бороды. Всем детям проводилось УЗИ гонад, осмотр уролога, эндокринолога.

В сыворотке крови, взятой в утренние часы натощак, на микропланшетном ридере "StatFax-2100" (США) методом иммуноферментного анализа с помощью тест-систем фирмы "АлкорБио" (Санкт-Петербург) определяли пролактин, фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, эстрадиол (Е2), тестостерон, дегидроэпиандростерон - сульфат (ДГЭА-с), кортизол. Гормональный статус исследовали у всех мальчиков-подростков с ожирением и 40 детей группы сравнения.

Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программных средств пакета Statistica (версия 10).

Результаты и обсуждение

При анализе структуры полового созревания мальчиков-подростков с ожирением в обеих клинических группах были выявлены нарушения в виде отставания. При этом, при ожирении, не осложненном метаболическим синдромом, отставание темпов полового созревания было зарегистрировано в 35,6 % случаев. Во второй клинической группе - у мальчиков-подростков с ожирением, осложненным метаболическим синдромом, аналогичные нарушения отмечались в 1,2 раза чаще и составили 43,8 % случаев.

При оценке последовательности появления вторичных половых признаков, таких как Ах, Р, V и L, у мальчиков с ожирением выявлено более позднее их начало (табл. 1-4), особенно в группе мальчиков 14-16 лет (табл. 5) и соответствовало возрастной группе 13-14-летних подростков (II стадия по Tanner) в 27,0 % случаях.

Известно, что только при достаточном развитии жировой ткани, лептин, один из главных инициаторов люлиберин-импульсов, достигает необходимых физиологических концентраций. Этот факт лежит в основе одной из теорий инициации пубертата [8]. В то же время, гиперпродукция лептина у пациентов с ожирением вызывает снижение гонадотропной функции [14]. Наши данные согласуются с исследованиями ряда авторов, свидетельствующими о том, что избыточный вес, приводящий к лептинорезистентности, способствует снижению выработки половых гормонов и клинически в дальнейшем проявляется задержкой становления пубертата [2, 8].

У 100 % обследованных подростков с ожирением были выявлены нарушения со стороны репродуктивной системы (табл. 6). Отклонения в репродуктивном статусе проявлялись в виде варикоцеле (12,1 % и 13,8 %), сперматоцеле (15,1 % и 13,8 %), гипогонадизма (48,4 % и 50 %), гинекомастии (24,2 % и 22,2 %) в 1и 2 группах, соответственно. Достоверных различий в частоте встречаемости различных форм нарушений репродуктивного здоровья между 1-й и 2-й группами не выявлено. Преимущественной формой нарушений репродуктивного статуса в обеих группах являлся гипогонадизм.

Учитывая вышеуказанные данные об отсутствии различий в частоте встречаемости клинических форм нарушений репродуктивного здоровья между 1-й и 2-й группами, уровни гонадотропинов первоначально исследовали в общей группе мальчиков-подростков с ожирением. Зарегистрировали достоверное увеличение всех исследуемых параметров. Так, уровни ЛГ, ФСГ, пролактина превышали аналогичные показатели в группе сравнения в 1,98-, 2,89- и 1,93 раза, соответственно (рисунок). Повышение уровня ЛГ у мальчиков-подростков с ожирением в сопоставлении с изменением уровня лептина было ранее описано в работе Солодиловой Е.А. и соавт. [8]. Значительное повышение уровня ФСГ, вероятно, обусловлено возрастной эволюцией степени его участия в органогенезе репродуктивной системы мальчиков [9]. Зарегистрированное повышение уровня пролактина в группе пациентов с ожирением, возможно, связано со стимулирующим эффектом эстрогенов жировой ткани. Известно, что высокий уровень эстрогенов индуцирует секрецию пролактина посредством ингибирования синтеза дофамина [13].

Рис. Уровни гипофизарных половых гормонов у мальчиков-подростков с ожирением
Примечание. * - достоверные различия с группой сравнения р<0,05.

Полученные нами данные свидетельствовали в пользу дискоординации работы гипофизарно-гонадной системы у мальчиков-подростков с ожирением, и повлекли за собой попытку оценить особенности гормонального статуса в аспекте выявленных нарушений репродуктивного здоровья. Был проведен анализ некоторых параметров гормонального статуса у подростков с гипогонадизмом, варикоцеле, сперматоцеле, гинекомастией (табл. 7).

В группе мальчиков-подростков с гипогонадизмом уровни гонадотропинов ЛГ и ФСГ не превышали аналогичные значения в группе сравнения. Однако отмечалась выраженная тенденция к повышению уровня ФСГ ("гипогонадизм" 2,4±0,9 мМе/мл vs. "группа сравнения" 3,6±0,21 мМе/мл; p<0,07). Уровень пролактина в исследуемой клинической группе достоверно превышал показатели группы сравнения в 2,03 раза. Установлено достоверное снижение уровня тестостерона в 3,32 раза. При этом, показатели эстрадиола достоверно, в 1,47 раза превышали аналогичные показатели в группе сравнения, что, вероятно, объясняется более интенсивным превращением тестостерона в эстрадиол на периферии и может быть следствием увеличенной выработки эстрогенов клетками семенных канальцев [1, 9]. Уровни гормонов надпочечников - кортизола, ДГЭА-с не превышали аналогичных значений в группе сравнения. Выявленные особенности гормонального статуса пациентов данной группы сходны с гормональным портретом мужчин с нормотропным гипогонадизмом, патогенез которого пока еще недостаточно изучен [1, 9]. При этой патологии яички не способны адекватно ответить на физиологическую стимуляцию, а на уровне гипоталамо-гипофизарной системы нарушен механизм обратной связи. Необходимо отметить, что при гиперпролактинемии нарушается превращение тестостерона в дигидротестостерон в периферических тканях, повышается связывание тестостерона с глобулином, нарушается стимулированная ЛГ секреция тестостерона, уменьшается секреция ФСГ, нарушается механизм обратной связи между уровнем эстрогенов и секрецией гонадотропинов [9, 15].

У подростков с орхопатологией наименее выраженные изменения со стороны гормонального профиля отмечались в группе со сперматоцеле. Зарегистрировали достоверное повышение уровней гонадотропинов - ЛГ, ФСГ, пролактина в 1,89-, 2,07-, 1,67 раза, соответственно.

При варикоцеле, помимо повышения уровней ЛГ, ФСГ, пролактина, отмечалось достоверное повышение уровня эстрадиола в 1,38 раза. В исследованиях [4] у мальчиков с варикоцеле и нормальной массой тела не выявлено значимых отклонений уровней гонадотропинов (ЛГ, ФСГ) в течение всего периода наблюдения (до- и после оперативного лечения). Следует отметить, что по данным авторов [5] наиболее значимым в прогностическом аспекте является тот факт, что морфологическая картина варикоцеле имеет свои неблагоприятные особенности: атипичные формы канальцев эмбрионального типа, раннее угнетение сперматогенеза. Таким образом, полученные нами данные о значимом нарушении функции гипофизарно-гонадной оси свидетельствуют, что наличие ожирения у мальчиков с варикоцеле является более неблагоприятным в прогностическом отношении фактором становления репродуктивного здоровья, в сравнении с аналогичной формой орхопатии у подростков с нормальной массой тела.

У мальчиков-подростков с гинекомастией повышение уровней гонадотропинов - ЛГ, ФСГ, пролактина имело более выраженный характер по сравнению с пациентами других групп, и достоверно отличалось от значений в группе сравнения в 2,89, 2,1, 2,17 раза, соответственно. Уровень тестостерона не имел достоверных отличий, но при этом зарегистрировали достоверное повышение уровня эстрадиола в 1,53 раза, что соответствует данным ряда авторов [11].

Необходимо отметить, что показатели гормонов надпочечников (кортизол и ДГЭА-с) во всех исследуемых группах пациентов не имели достоверной разницы от значений в группе сравнения. Исключение составил уровень кортизола у пациентов с гинекомастией, исследуемые параметры которого достоверно превышали аналогичные показатели в группе сравнения. Можно предположить, что у этой группы подростков имелась гиперфункция гипофизарно-адреналовой системы и, по-видимому, связанная с ней дискорреляция в системе гипоталамус - гипофиз - половые железы. Избыток адреналовых стероидов может снижать чувствительность половых желез к ЛГ, с уменьшением синтеза тестостерона и реципрокным повышением уровня ЛГ. Однако возможен и центральный механизм действия на уровне гипоталамуса или гипофиза с нарушением секреции ФСГ [7, 9].

Таким образом, ожирение у мальчиков-подростков сопровождается не только изменениями в функциональной активности звеньев эндокринной системы, но и нарушениями со стороны становления репродуктивного статуса с реализацией в структурную андрологическую патологию. Мультидисциплинарное персонализированное наблюдение с участием педиатров, урологов-андрологов и эндокринологов, включая комплексное своевременное обследование функции гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы при ожирении, своевременная коррекция выявленных нарушений является необходимым условием для обеспечения правильного развития подрастающего поколения в аспекте демографической стабилизации и укрепления репродуктивного здоровья нации.

Литература

1. 1. Алексеева М.Л., Екимова Е.В., Колодько В.Г. и др. Регуляция репродукции и алгоритмы диагностики ее нарушений // Проблемы репродукции. - 2007. - № 3. - С. 15-24.
2. 2. Вербицкая О.Г., Попова В.А., Афонин А.А., и др. Исследование маркеров нарушений функционирования репродуктивной системы у мальчиков и подростков, страдающих ожирением // Педиатрия. - 2014. - Т. 93, № 2. - С. 145-146.
3. 3. Ефимова Н.В., Штыкова О.В., Киселева О.А. Состояние соматического и репродуктивного здоровья современных подростков по результатам углубленной диспансеризации // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - № 5. - Режим доступа: http://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21892 (дата обращения 20.05.2016 г.).
4. 4. Каневская Т.А., Яцык С.П., Абрамов К.С., Шарков С.М., Фомин Д.К. Репродуктивное здоровье детей и подростков, перенесших хирургическую коррекцию в связи с андрологической патологией // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т. 6, № 1. - С. 15-22.
5. 5. Кондаков В.Т., Пыков М.И. Варикоцеле. - М.: Видар, 2000. - 99 с.
6. 6. Рекомендации по диагностике, лечению и профилактике ожирения у детей и подростков. - М.: Практика, 2015. - 136 с.
7. 7. Смирнов В.В., Саакян Л.Д. Гинекомастия у детей и подростков // Лечащий врач. - 2014. - С. 38.
8. 8. Солодилова Е.А., Кондратьева Е.И., Кравец Е.Б., Горбатенко Е.В. особенности полового созревания у мальчиков с ожирением // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 3 (126). - С. 158-164.
9. 9. Руководство по андрологии / Под ред. Тиктинского О.Л. - Л.: Медицина, 1990. - 416 с.
10. 10. Chen X., Sekine M., Hamanishi S., Wang H., Gaina A., Yamagami T., Kagamimori S. Lifestyles and health-related quality of life in Japanese schoolchildren: a cross-sectional study // Prev. Med. - 2011. - № 4. - Р. 668-678.
11. 11. Eren E., Edgunlu T., Korkmaz H.A., Cakir E.D., Demir K., Cetin E.S., Celik S.K. Genetic variants of estrogen beta and leptin receptors may cause gynecomastia in adolescent // Gene. - 2014. - May 15. - Vol. 541, № 2. - Р. 101-106.
12. 12. Griffiths L.J., Parsons T.J., Hill A.J. Self-esteem and quality of life in obese children and adolescents: a systematic review // Pediatr Obes. - 2010. - № 5. - Р. 282-304.
13. 13. Irizarry K.A., Brito V., Freemark M. Screening for metabolic and reproductive complications in obese children and adolescents // Pediatr. - 2014. - № 43. - Р. 9.
14. 14. Ribeiro S.M., dos Santos Z.A., da Silva R.J., Louzada E., Donato J.Jr., Tirapegui J. Leptin: aspects on energetic balance, physical exercise and athletic amenorrhea // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. - 2007. - № 51 (1). - P. 11-24.
15. 15. Sansone A., Romanelli F., Sansone M., Lenzi A., Di Luigi L. Gynecomastia and hormones // Endocrine. - 2016. - № 4. - P. 1-8.