2017 год № 2

Онкология

УДК 616-006.85-053.2].001.8(571.62-25)

А.Н. Йилг¹, Е.П. Ерега², Е.В. Рябцева², Л.А. Лавриненко², О.П. Олещук², А.С. Разумовская²

Многолетний анализ результатов лечения детей с нефробластомой в г. Хабаровске

¹Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел. 8-(4212)-76-13-96, e-mail: nauka@mail.fesmu.ru;
²Детская краевая клиническая больница им. А.К. Пиотровича, ул. Прогрессивная 4, г. Хабаровск

Контактная информация: А.Н. Йилг, e-mail: allajilg@yandex.ru

Резюме:

В статье изложены результаты ретроспективного анализа историй болезни детей (n=20) c опухолью Вильмса по данным отделения онкологии ДККБ имени А.К.Пиотровича г. Хабаровска, данные о первичной заболеваемости нефробластомой в Хабаровском крае за период 2005-2016 год. За этот период впервые нефробластома была выявлена у 20 детей. Чаще всего нефробластома диагностирована у детей в возрасте от 0 до 2 лет (45 %), причём пик заболеваемости приходиться на возраст 6-12 месяцев. Не было выявлено детей с врождёнными аномалиями развития. При проведении гистологического анализа был определен тип опухоли и в большинстве случаев установлен бластемный вариант (15 детей, 75 %), смешанный (бластемно-эпителиоидный) вариант (2 детей), по одному случаю эпителиоидный, стромальный вариант и тератоид-рабдоидная опухоль. Все больные получали лечение согласно протоколу SIOP 2001/GPOH, включая химиотерапию (винкристин, дактиномицин, адриамицин, циклофосфамид, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), хирургическое лечение и, по показаниям, лучевую терапию. Рецидивы нефробластомы выявлены у 3 детей (15 %). Из 20 больных живы до настоящего времени 18. Из них 11 детей в стойкой ремиссии более 5 лет, у 4 детей ремиссия менее 5 лет, продолжают лечение 3 ребенка, в том числе и больной с третьим рецидивом имеет ремиссию в течение 3 лет. Выживаемость составила 90 %, от прогрессирования основного заболевания умерли 2 ребенка из высокой группы риска с рецидивами. Таким образом, были достигнуты результаты, соответствующие интернациональным протоколам лечения нефробластом.

Ключевые слова:

нефробластома, опухоль Вильмса, дети

A.N. Jilg¹, E.P. Erega², E.V. Ryabtseva², L.A. Lavrinenko², O.P. Oleshuk², A.S. Razumovskaya ²

Long-term analysis of the results of treatment of children with nephroblastoma in Khabarovsk

¹Far Eastern State Medical University,
²Regional Children's Clinical Hospital

Summary:

The article presents the results of a retrospective analysis of medical records of children (n=20) with Wilms tumor according to the Department of Oncology of a regional hospital named after A.K. Piotrovich in Khabarovsk, data on the incidence of nephroblastoma in Khabarovsk territory for the period of 2005-2016 year. During this period, initially diagnosed nephroblastoma was found in 20 children. Most frequently diagnosed nephroblastoma was detected in children aged 0-2 years (45 %), with a peak incidence at the age of 6-12 months. There were no children with congenital malformations. During a histological analysis, type of tumor was identified and in most cases it was blast stem (15 children, 75 %), mixed (blast stem-epithelial) 2 children), one case of epithelial, stromal type and theratoid-rhabdoid tumor. All patients were treated according to the protocol SIOP 2001 / GPOH, including chemotherapy (vincristine, dactinomycin, adriamycin, cyclophosphamide, ifosfamide, carboplatin, etoposide), surgical treatment and, if indicated, radiation therapy. Nephroblastoma recurrences were detected in 3 children (15 %). Out of the 20 patients 18 are still alive. Out of them, 11 children have resistant remission for over 5 years, four children are in remission less than 5 years, 3 children continue treatment, including the patient who had a relapse with the third remission within three years. The survival rate was 90 %, the progression of the underlying disease caused death of 2 children with a high-risk relapse. Thus, the results have been achieved being consistent with the existing international protocols of nephroblastoma treatment.

Key words:

nephroblastoma, Wilms tumor, children

Введение

Нозологическая группа: нефробластома. Код по МКБ-10 - С64.

Опухоль Вильмса (ОВ) - нефробластома, эмбриональный рак почки, аденосаркома почки, эмбриональная нефрома, смешанная опухоль почки - злокачественное эмбриональное новообразование почки, занимающее второе место среди злокачественных опухолей забрюшинного пространства [1, 4, 8].

С точки зрения эмбриогенеза нефробластома представляет собой с-лидную злокачественную опухоль, состоящую из производных нефрогенной ткани на разной степени дифференцировки. Частота диагностирования составляет 7-8 случаев на 1 000 000 детского населения от 1 до 15 лет, возникает чаще у детей 3-4 лет [1, 3].

Для нефробластомы характерно гематогенное и лимфогенное метастазирование, при этом лимфогенное метастазирование является ранним. Поражаются лимфоузлы в воротах почек, парааортальные лимфоузлы и лимфоузлы ворот печени.

Гематогенное метастазирование чаще выявляется в легкие, реже - печень. При первичной диагностике у 20-25 % больных нефробластомой выявляется метастазирование с различной локализацией: легкие и периферические забрюшинные лимфоузлы по 10 %, печень - менее 5 %. Обычно опухоль Вильмса возникает спорадически, в 2 % случаев она имеет семейный характер [1, 13].

Частота нефробластомы у мальчиков и девочек не имеет существенных гендерных различий (1:1,1). Двустороннее поражение почек наблюдается в 7% случаев, причем в 85% эти опухоли синхронные [6, 5, 13].

Точная причина возникновения данной опухоли неизвестна. Нефробластома образуется в результате мутации в генетическом аппарате клеток, в небольшом проценте случаев (1,5 %) мутации ДНК передаются от родителей детям (семейная нефробластома). Но чаще всего связь между наследственностью и возникновением опухоли Вильмса установить не удается. В клетках нефробластомы идентифицирована делеция в коротком плече 11 хромосомы (11pl3). Этот ген опухоли (WT1) кодирует фактор транскрипции, что является важным в развитии нормальной почечной ткани и гонад. Специфическая мутация этого гена определяется приблизительно у 10 % больных с спорадически возникающей опухолью Вильмса. Второй ген (WT2) расположен в локусе 11р15.5, вызывает потерю опухолью специфической гетерозиготности, что приводит к опухолевой прогрессии [1, 3, 5].

В 12-15 % случаев при опухоли Вильмса отмечается взаимосвязь с врожденными аномалиями [1, 3], среди которых наиболее часто выявляются: аниридия, гемигипертрофия, крипторхизм, гипоспадия, аномалии опорно-двигательного аппарата (косолапость, удвоение ребер, врожденный вывих бедра), мочевой системы (подковообразная почка, поликистоз почек). Опухоль Вильмса может входить в состав одного из редких синдромов: WAGR-синдром (характеризуется наличием нефробластомы, аниридии, аномалий строения мочеполовой системы и умственной отсталости); синдром Денис - Драш (редкий синдром, включающий нефробластому, нефротический синдром, мужской псевдогермафродизм); синдром Беквита-Видемана (диагностируются аномалии строения внутренних органов и макроглоссия) [7, 8, 10].

Прогностически важным фактором является возраст на момент установления диагноза: пациенты моложе 2 лет имеют лучший прогноз (выживаемость 70-75 %), чем пациенты старше 2 лет (выживаемость 20-45 %). Синхронно возникающие опухоли имеют лучший прогноз, чем опухоли, имеющие метахронный рост.

Диагноз базируется на клинических симптомах: опухолевидное образование в брюшной полости с гладкой, иногда с неровной поверхностью, плотное, безболезненное при пальпации, иногда возникают боли в животе. Неспецифические симптомы - желудочно-кишечные расстройства, общие симптомы интоксикации, повышение АД, гематурия.

Диагностика первичной опухоли основана на выявлении типичных признаков нефробластомы и исключении других заболеваний: пороки развития почки, гидронефроз, нейрогенные опухоли и другие опухоли забрюшинного пространства, опухоли печени, гамартома [1, 3, 8, 9].

Современным стандартным лечением нефробластомы является комплексное лечение по протоколу SIOP 2001/GPOH: химиотерапия (используют винкристин, дактиномицин, адриамицин, циклофосфамид, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), туморнефроуретерэктомия и лучевая терапия по показаниям [3, 9, 10, 11, 12, 13].

Общая 5-летняя выживаемость больных в группе среднего риска составляет: при I стадии - 98,4 %; II стадии - 97 %; III стадии - 92 %; IV стадии - 77 %. В группе высокого риска общая 5-летняя выживаемость составляет: при I стадии - 82 %; II стадии - 72 %; III стадии - 64 %; IV стадии - 33 % [4, 5, 6, 8]. Общая выживаемость больных с V стадией составляет около 78 % в течение 5 лет [4, 5, 13].

Факторами неблагоприятного прогноза являются опухолевая инвазия почечной вены; возраст ребенка; гистологическое строение нефробластомы; стадия заболевания; разрыв опухоли до или во время операции; наличие метастазов в лимфатических узлах и диссеминация опухоли [1, 3, 6, 8, 10].

Цель исследования - многолетний анализ эффективности лечения детей с нефробластомой по протоколу SIOP 2001/GPOH в г. Хабаровске.

Материалы и методы

Методом сплошной выборки проведен ретроспективный анализ медицинской документации детей, наблюдавшихся с диагнозом "Нефробластома" в онкогематологическом отделении государственного учреждения здравоохранения "Детская краевая клиническая больница имени А.К. Пиотровича" (ДККБ) г. Хабаровска за период 2005-2016 гг.

Результаты и обсуждение

Число впервые выявленных больных с нефробластомой с 2005 по 2016 годы составило 20 детей с преобладанием девочек (13 детей, 65 %), при этом в периоде 1995-2005 гг. было выявлено 15 детей, большинство из них - мальчики (8 детей, 53,3 %).

Таблица 1. Возраст установления диагноза (за период 2005-2016 гг.)
0-6 месяцев	6-12 месяцев	1-2 года	2-5 лет	Старше 5
2	5	2	6	5
10 %	25 %	10 %	30 %	25 %

Чаще всего нефробластома диагностировалась у детей в возрасте от 0 до 2 лет (45 %), причём пик заболеваемости приходится на возраст 6-12 месяцев.

Таблица 2. Распределение пациентов по стадиям во временном аспекте
I стадия		II стадия		III стадия		IV стадия		V стадия
1995-2005	2005-2016	1995-2005	2005-2016	1995-2005	2005-2016	1995-2005	2005-2016	1995-2005	2005-2016
3 (20 %)	2 (10 %)	8 (57 %)	10 (50 %)	4 (23 %)	3 (15 %)	-	4 (20 %)	-	1 (5 %)

На момент установки диагноза у 8 больных (40 %) были выявлены метастазы в лёгкие (5 больных), печень (2 детей), лимфоузлы (4 больных), у части из них - в сочетаниях.

При проведении гистологического анализа был определен тип опухоли и в большинстве случаев установлен бластемный вариант (15 детей, 75 %), смешанный (бластемно-эпителиоидный) вариант (2 детей), по одному случаю эпителиоидный, стромальный вариант и тератоид-рабдоидная опухоль.

Все дети, у которых была диагностирована опухоль Вильмса, получали лечение согласно протоколу SIOP 2001/GPOH [4; 5; 11; 12; 13], включая химиотерапию (винкристин, дактиномицин, адриамицин, циклофосфамид, ифосфамид, карбоплатин, этопозид), хирургическое лечение и, по показаниям, лучевую терапию.

Рецидивы нефробластомы выявлены у 3 детей (15 %) -локальный рецидив, метастазы в лёгкие и внутрибрюшные лимфоузлы. У 1 ребёнка была выявлена тератоид-рабдоидная опухоль с двухсторонним поражением почек. К сожалению, тератоид-рабдоидная опухоль - одна из наиболее агрессивных опухолей в детской онкологии, характеризующаяся крайне плохим прогнозом. Она манифестирует преимущественно в первой декаде жизни и отличается быстрым прогрессированием и резистентностью к химиотерапии [12].

Дети с рецидивами имели IV, III и V стадии процесса. Летальность в группе составила 2 ребёнка:

Больная Х., диагноз "Билатеральная нефробластома V стадия", установлен в октябре 2007 года, в 10-месячном возрасте (увеличение живота мать заметила с 3-месячного возраста, за медицинской помощью не обращалась). Получала лечение по протоколу SIOP 2001/GPOH для билатеральных нефробластом. Была произведена резекция левой почки 19.11.10, через 15 месяцев в январе 2012 г - прогрессирование процесса с метастатическим поражением легких, локальный рецидив слева (повторная операция 02.2012 г. нефруретерэктомия слева, адреналэктомия слева). Пересмотр гистологических препаратов в Федеральном научном клиническом центре детской гематологии, онкологии и иммунологии имени Дмитрия Рогачева (г. Москва) - верифицирована тератоид-рабдоидная опухоль. Смерть от прогрессирования в октябре 2015 г.

Больной А., диагноз "Нефробластома левой почки, III стадия, бластемный вариант", установлен в возрасте 4 лет (январь 2014 г.). Получал лечение по протоколу SIOP 2001/GPOH. Рецидив через 7 месяцев после комбинированного лечения (химиотерапия, нефрэктомия) - продолженный местный рост опухоли, метастазы во внутрибрюшные лимфоузлы. Через 16 месяцев в ноябре 2015 г - рецидив №3. Смерть от прогрессирования в декабре 2015 г.

Успешное применение протоколов SIOP 2001/GPOH возможно даже у детей высокой группы риска, с рецидивами:

Больная П. Диагноз "Нефробластома справа, бластемный вариант, рT3N0M1, IV стадия, группа высокого риска. Mts в оба легких" установлен в возрасте 8 лет (октябрь 2010 г). Получала лечение по протоколу SIOP 2001/GPOH. Ребенок перенес три рецидива: в 2010 г., в 2012 г., в 2013 г (продолженный местный рост опухоли). В ремиссии с июля 2013 года.

Многолетний анализ эффективности лечения детей с нефробластомой по протоколу SIOP 2001/GPOH в г. Хабаровске позволил установить, что с 2005 по 2016 годы впервые нефробластома была выявлена у 20 детей. Из них 18 детей до настоящего времени находятся в ремиссии: у 11 больных ремиссия более 5 лет, у 4 детей ремиссия менее 5 лет, в том числе больной с третьим рецидивом имеет ремиссию в течение 3 лет, продолжают лечение 3 ребенка. Выживаемость составила 90 %. От прогрессирования основного заболевания умерли 2 ребенка из высокой группы риска с рецидивами. Таким образом, были достигнуты результаты, соответствующие интернациональным протоколам лечения нефробластом.

Одним из основных условий успеха в лечении нефробластомы является обнаружение новообразования на ранних стадиях опухолевого процесса и своевременное начало адекватной терапии.

Большинство детей поступают в онкологические стационары с распространенными и диссеминированными формами опухоли. Низкая онкологическая настороженность специалистов является основной причиной поздней диагностики заболевания и высокого удельного веса случаев III и IV стадий (по нашим данным, 35 % наблюдений), от чего напрямую зависят конечные результаты лечения.

Ранняя диагностика опухоли Вильмса с широким использованием УЗИ, повышение онкологической настороженности педиатров, точное выполнение всех рекомендаций по обследованию и лечению детей с нефробластомой согласно протоколу SIOP2001/GPOH будут способствовать улучшению непосредственных и отдалённых результатов лечения детей с нефробластомой.

Литература

1. Белогурова М.Б. Опухоль Вильмса // Детская онкология. Руководство для врачей. - СПб., 2002. - С. 272-282.
2. Боголепова Н.Н. Изменения в тактике лучевого обследования при диагностике опухоли Вильмса у детей / Н.Н. Боголепова, М.В. Ростовцев // Лучевая диагностика и лучевая терапия. Материалы межрегиональной научно-практической конференции: тез. докл. - Челябинск, 2007. - С. 1619.
3. Протокол по нефробластоме SIOP 2001/GPOH.
4. Современная стратегия терапии больных билатеральной нефроблаастомой. Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 16-20 апреля 2007. - 637 с.
5. Шароев Т.А., Швецова М.В. Химиотерапия у больных билатеральной нефробластомой. Тезисы докладов XIV Российского Национального конгресса "Человек и лекарство". - М., 16-20 апреля 2007. - 637 с.
6. Breslow N.E. End stage renal disease in patients with Wilms tumor: results from the National Wilms Tumor Study Group and the United States Renal Data System / N.E. Breslow, A.J. Collins, M.L. Ritchey, Y.A. Grigoriev, S.M. Peterson, D.M. Green // J Urol. - 2005. - Vol. 174, № 5. - P. 5-1972.
7. Davenport K.P., Blanco F.C., Sandler A.D. Pediatric malignancies. Neuroblastoma, Wilm's tumor, hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma and sacroccygeal teratoma // Surg Clin North Am. - 2012. - № 92 (3). - Р. 745-67.
8. Graf N., Rübe C., Gessler M. Nierentumoren, in: Gadner H, Gaedicke G, Niemeyer CH, Ritter J (Hrsg.): Pädiatrische Hämatologie und Onkologie. Springer-Verlag, 2006. - 847 р.
9. Graf N., Semler O., Reinhard H. Prognosis of Wilm's tumor in the course of the SIOP trials and studies // Urologe A. - 2004. - № 43. - Р. 421.
10. Kaatsch P., Spix C. Jahresbericht 2011. Deutsches Kinderkrebsregister, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz 2011 [URI: http://www.kinderkrebsregister.de/ dkkr/ veroeffentlichungen/ jahresbericht/ jahresbericht-2011.html].
11. Reinhard H. Results of the SIOP 93-01: GPOH trial and study for the treatment of patients with unilateral nonmetastatic Wilms Tumor/ H.Reinhard, O. Semler, D. Burger, et al. // Klin. Padiatr. - 2004. - Vol. 216, № 3. - P. 132-140.
12. Tomlinson G.E., Breslow N.E., Dome J., Guthrie K.A., Norkool P., Li. S., et al. Rhabdoid tumor of the kidney in the national Wilms' tumor study: age at diagnosis as a prognostic factor // J. Clin. Oncol. - 2005 - № 23 (30). - Р. 7641-7645.
13. Weirich A. Survival in nephroblastoma treated according to the trial and study SIOP-9: GPOH with respect to relapse and morbidity // Ann. Oncol. - 2004. - Vol. 15, № 5. - P. 808-820.