2017 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) представляет собой доброкачественную опухоль, её субстрат составляют преимущественно зрелые лимфоциты, которые в подавляющем большинстве случаев имеют В-фенотип [2]. В-клеточный ХЛЛ является одним из самых распространенных гемобластозов. Современная цитостатическая терапия позволяет в значительной степени контролировать опухолевый рост при данном заболевании [3]. В настоящее время химиотерапия с применением ритуксимаба, флударабина и циклофосфамида (RFC) считается стандартом лечения пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших терапию. Исследования свидетельствуют о том, что применение комбинации этих препаратов позволяет получить общий ответ у 95 % первичных больных ХЛЛ, при этом у большинства пациентов (70 %) отмечается полная ремиссия [10]. ХЛЛ - преимущественно болезнь пожилых людей, средний возраст на момент диагностики заболевания составляет - 72 года [4, 15]. Значительной проблемой пациентов данного возраста является коморбидность. Наличие коморбидных заболеваний способствует увеличению койко-дней, препятствует проведению полного цикла химиотерапии по протоколу RFC (6 курсов), увеличивает число осложнений после химиотерапии, способствует обострению многих сочетанных патологий после проведения курсов химиотерапии [7]. В то же время необходимо учитывать тот факт, что ведущим является все же не "паспортный", а не биологический возраст человека, что во многом определяется именно наличием сопутствующей патологии. В настоящее время для оценки коморбидности больных ХЛЛ используется в первую очередь шкала CIRC (Cumulative Illness Rating Scale), подразумевающая отдельную оценку каждой из систем организма, коморбидность оценивается по сумме набранных баллов [11, 12]. Уровень коморбидности считается существенным при сумме баллов более 6-7, многие ученые считают этот уровень коморбидности противопоказанием для интенсивной химиотерапии [8, 10], другие это мнение оспаривают [4]. Патология почек - наиболее существенное сопутствующее заболевание, часто препятствующее проведению флударабин-содержащих протоколов. В качестве альтернативы программе RFC у таких пациентов используется протокол RFC-lite (с редуцированными дозами), комбинация ритуксимаба и бендамустина (RB), ритуксимаба и хлорамбуцила (R-CL), а также различные комбинации с использованием новых препаратов (офатумумаб, обинутузумаб, велтузумаб, ибрутиниб, иделализиб) [5, 6, 9, 14], применение которых в России затрудняет их высокая стоимость.

Цель данной работы - изучение влияния коморбидности на терапию больных В-ХЛЛ, проживающих в Амурской области.

Материалы и методы

В 2006-2015 гг. в Амурской области было диагностировано 104 случая впервые выявленного ХЛЛ. Из них у 83 (80 %) были показания к началу терапии первой линии. У 21 (20 %) пациента не было показаний к назначению цитостатической терапии.

По данным амбулаторных карт этих больных из областной консультативной поликлиники и историй болезней пациентов, проходивших лечение в гематологическом отделении Амурской областной клинической больницы, была изучена коморбидность у 83 пациентов, с впервые вывленным ХЛЛ и ее влияние на проведение первой линии терапии В-ХЛЛ.

Результаты и обсуждение

Распределение пациентов в зависимости от возраста приведено в таблице. Средний возраст составил 58 лет. Отмечено незначительное преобладание мужчин над женщинами - 58 и 42 %, соответственно. С увеличением возраста пациентов диагностировано увеличение, как числа сопутствующих заболеваний, так и их тяжести. Если в возрастной группе до 40 лет, только у одного пациенты были выявлены сопутствующие заболевания, то с увеличением возраста число таких больных увеличивалось, как и количество и степень тяжести у них сопутствующих заболеваний (рис. 1). В возрасте старше 60 лет сопутствующая патология была отмечена у всех пациентов. С увеличением возраста увеличивалось и количество баллов по шкале CIRS. В возрастной группе старше 60 лет количество баллов выше шести диагностировано более чем у 60 % пациентов. Преобладала патология сердечно-сосудистой и костно-мышечной (включая остеохондроз и деформирующие артрозы) систем (рис. 2).

Рис. 1. Распределение коморбидности в зависимости от возраста и CIRS пациентов, получавших первую линию терапии в АОКБ

Рис. 2. Распределение больных ХЛЛ по шкале CIRS (n=83; 2006-2015 гг.)

Лечение по протоколу RFC было начато при первичной диагностике заболевания 30 пациентам (табл. 2). Полный ответ (ПО) был достигнут у 23 больных (77 %), частичный ответ (ЧО) у 7 больных (23 %). В то же время у 10 пациентов (одна треть) в процессе проведения последующих курсов приходилось редуцировать дозу - переводить на протокол RFC-lite или переводить на монотерапию ритуксимабом (рис. 3).

Рис. 3. Режим RFC

Протокол RFC-lite в качестве первой линии терапии назначался пациентам в возрасте старше 60 лет с высоким уровнем коморбидности, ПО был достигнут у 18 (64 %) пациентов, ЧО у 8 (29 %), у 2 больных (7 %) ответ не был получен (табл. 2).

Сочетание флударабина с циклофосфаном (протокол FC) проводили при наличии противопоказаний к назначению ритуксимаба (вирусные гепатиты В и С) или его непереносимости. У большинства пациентов (7-55 %) был достигнут ЧО, ПО удалось достичь у 4 (30 %), у 2 (15 %) ответ не был получен (табл. 2).

Следует признать, что при проведении флударабин-содержащих протоколов редуцировать дозы в процессе проведения полного цикла (6 курсов) приходилось в первую очередь из-за гематологической токсичности флударабина, а не в виду высокого индекса коморбидности.

Комбинация бендамустина (рибомустина) и ритуксимаба (RB) переносилась пациентами хорошо, с положительным клиническим эффектом (табл. 2). Небольшое количество пациентов, которым был применен данный протокол, объясняется высокой стоимостью бендамустина и его отсутствием в федеральных программах бесплатного обеспечения пациентов.

У больных в возрасте старше 70 лет с патологией почек, использовали комбинацию ритуксимаба и хлорабцила с хорошим клиническим эффектом. Поддерживающую терапию хлорамбуцилом применяли у больных в возрасте старше 80 лет (табл. 2).

Таким образом, можно сделать заключение о том, что сопутствующая патология, утяжеляющаяся с возрастом пациентов, оказывает значительное влияние на проводимую им химиотерапию. В то же время не вся сопутствующая патология, диагностированная у наших пациентов (рис. 2) была равнозначной при выборе программы терапии. Остеохондроз, деформирующие артрозы, патология желудочно-кишечного тракта, органов зрения не оказывали значительного влияния на проводимую химиотерапию и прогноз заболевания. У таких пациентов удавалось проводить курсы RFC в полном объеме, если проводилась редукция доз флударабина и циклофосфана и удлинялись интервалы между курсами, то это в первую очередь было обусловлено гематологической токсичностью флударабина.

Патология сердечно-сосудистой системы (за исключением инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии), эндокринной, мочеполовой, нервной (за исключением ишемического или геморрагического инсульта) систем умеренно ограничивали лечебную тактику у пациентов с ХЛЛ. В зависимости от количества баллов по шкале CIRS им проводили как режим RFC, так RFC-lite и RB.

В то же время патология почек, снижение клиренса креатинина значительно влияли на проведение химиотерапии, ограничивая возможность проведения флударабин-содержащих протоколов. Неблагоприятным прогностическим фактором являлись наличие сопутствующей онкопатологии, заболевания печени. Наличие бронхолегочной патологии (ХОБЛ) так же оказывало существенное влияние на проводимую терапию, поскольку обострения ХОБЛ и развитие пневмонии у подобных пациентов вынуждали удлинять интервалы между курсами и редуцировать дозы цитостатических препаратов [1]. По нашему мнению, при наличии заболеваний почек и в ряде случаев патологии бронхолегочной системы пациентам с ХЛЛ рациональнее проводить лечение по протоколу R-CL.

Острые сосудистые патологии (инфаркт миокарда, острые тромбоз и эмболия, ишемический или геморрагический инсульты) так же значительно ограничивали возможности проведения химиотреапии у пациентов с ХЛЛ, в данных ситуациях в первую очередь основные усилия были направлены на лечение ургентных состояний.

Выводы

1. Коморбидность довольно часто встречается у больных ХЛЛ, увеличивается и утяжеляется с возрастом, имеет прогностическое значение для общей и безрецидивной выживаемости.
2. Наиболее часто имеет место сопутствующая патология сердца и сосудов, остеохондроз, деформирующие артрозы.
3. Наиболее значимая в плане возможностей терапии и прогноза ХЛЛ сопутствующая патология это - вторая онкопатология, заболевания почек, печени, бронхолегочной системы.
4. Эффект терапии у пациентов с ХЛЛ выше при применении стандартной терапии (RFC).
5. У трети пациентов при проведении протокола RFC приходится редуцировать дозы и/или увеличивать интервалы между курсами. Важная роль в редукции доз цитостатических препаратов при проведении стандартной терапии ХЛЛ принадлежит гематологической токсичности флударабина.

Литература

1. 1. Войцеховский В.В., Ландышев Ю.С., Григоренко А.А., Леншин А.В., Гаврилова Н.Н., Рабинович Б.А. Морфо-функциональное состояние бронхолегочной системы у больных хроническим лимфолейкозом // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2004. - № 17. - С. 96-101.
2. 2. Воробьев А.И. Руководство по гематологии. - 3-е изд., перераб., доп. - М.: Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - 277 с.
3. 3. Ландышев Ю.С., Филиппова И.С., Войцеховский В.В., Есенин В.В., Скрипкина Н.С., Есенина Т.В., Косова Е.М., Городович С.Н. Эпидемиологические исследования хронического лимфолейкоза в Амурской области // Дальневосточный медицинский журнал. - 2006. - № 4. - С. 51-54.
4. 4. Стругов В.В., Стадник Е.А., Вирц Ю.В., Силина Т.О., Зарицкий А.Ю. Значение возраста и сопутствующих заболеваний в терапии хронического лимфолейкоза // Клиническая онкогематология. - 2016. - № 2. - С. 162-168.
5. 5. Byrd, J.C., Furman, R.R., Coutre, S.E., et al. The Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor PCI-32765 (P) in treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients (pts): interim results of a phase Ib/II study // ASCO Meeting Abstracts. - 2012. - 30 (Suppl 15). - Р. 6507.
6. 6. Goede V., Fischer K., Busch R., et al. Chemoimmunotherapy with GA101 plus chlorambucil in patients with chronic lymphocytic leukemia and comorbidity: results of the CLL11 (BO21004) safety run-in // Leukemia. - 2013. - 27 (5). - Р. 1172-1174.
7. 7. Goede V., Cramer P., Busch R., et al. Interactions between comorbidity and treatment of chronic lymphocytic leukemia: results of German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group trials // Haematologica. - 2014. - № 99 (6). - Р. 1095-1100.
8. 8. Hallek M., Cheson B.D., Catovsky D., et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines // Blood. - 2008. - № 111 (12). - Р. 5446-5456.
9. 9. Kalaycio O.G.N.M., Elstrom R., Farber C., Horne H. Monotherapy with Subcutaneous (SC) Injections of Low Doses of Humanized Anti-CD20 Veltuzumab Is Active in Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) // Blood. - 2012. - Р. 120.
10. 10. Keating M.J., O'Brien S., Albitar M., et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia // Journal of Clinical Oncology. - 2005. - № 23 (18). - Р. 4079-4088.
11. 11. Merli F., Mammi C., Ilariucci F. Integrating oncogeriatric tools into the management of chronic lymphocytic leukemia: current state of the art and challenges for the future // Current Oncology Reports. - 2015. - № 17 (7). - Р. 31.
12. 12. Miller M.D., Towers A. Manual of Guidelines for Scoring the Cumulative Illness Rating Scale for Geriatrics (CIRS-G). - Pittsburg, Pa: University of Pittsburgh, 1991.
13. 13. Miller M.D., Paradis C.F., Houck P.R., et al. Rating chronic medical illness burden in geropsychiatric practice and research: application of the Cumulative Illness Rating Scale // Psychiatry Res. - 1992. - № 41. - Р. 237-248.
14. 14. Wierda W.G., Kipps T.J., Mayer J., Stilgenbauer S., et al. Ofatumumab as single-agent CD20 immunotherapy in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia // Journal of Clinical Oncology. - 2010. - № 28 (10). - Р. 1749-1755.
15. 15. Yancik R. Cancer burden in the aged: an epidemiologic and demographic overview // Cancer. - 1997. - № 80 (7). - Р. 1273-1283.