2017 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Под термином "гематогенная тромбофилия" З.С. Баркаган понимал все наследственные (генетически обусловленные), и приобретенные (вторичные, симптоматические) нарушения гемостаза, которым свойственна предрасположенность к раннему появлению и рецидивированию тромбозов, тромбоэмболий, ишемий и инфарктов органов [1]. ВОЗ и Международное общество по тромбозу и гемостазу (ISTH) в 1995 определили наследственную тромбофилию как необычную наклонность к тромбозу с ранним возрастным началом, отягощенностью семейного анамнеза, степенью тяжести тромбоза, непропорциональной известному причинному фактору и эпизодам рецидива тромбозов [11]. В 2008 году Американская коллегия торакальных врачей по антитромботической и тромболитической терапии определила тромбофилию как наличие одного или более следующих признаков: дефицит антитромбина, протеина С, протеина S, резистентность к активированному протеину С, мутация фактор V Лейден, мутация протромбина G20210A, гипергомоцистеинемия, гомозиготное носительство термолабильного варианта метилентетрагидрофолатредуктазы, антифосфолипидных антител, увеличение активности фактора VIII или сниженный уровень протеина Z [6].

Для наследственных гематогенных тромбофилий характерны: манифестация в раннем возрасте, отсутствие очевидного провокационного фактора и единого универсального диагностического теста, постановка диагноза основывается на комплексной оценке клинико-лабораторных данных [4].

Неотложная терапия острого тромбоза у больных гематогенными тромбофилиями проводится в соответствии с принятыми стандартами лечения этого осложнения [3]. Вторичная профилактика тромбообразования с начала нового столетия преимущественно проводилась с использованием варфарина. Однако в процессе применения этого препарата определился и ряд его недостатков. В первую очередь, это необходимость частого лабораторного контроля в связи с высоким риском кровотечений. Ввиду особенностей Российской Федерации - низкой плотности населения на больших территориях, значительной отдаленности ряда населенных пунктов от медицинских центров и т.д., во многих районах нет возможности не только контролировать МНО, но и систематически наблюдать пациента. Другие, реже встречающиеся осложнения терапии варфарином: диарея, повышение активности печеночных трансаминаз, остеопороз, экзема, некроз кожи, васкулиты, алопеция [2, 4]. Варфарин противопоказан при дефиците физиологических антикоагулянов - протеинов С и S. У части больных отмечается генетически обусловленная высокая резистентность к кумаринам [1, 2].

Поэтому, в последнее время активно используются альтернативные препараты, для проведения профилактики тромбозов у пациентов, которым по каким либо причинам противопоказан варфарин. Наиболее эффективными и удобными в применении считаются оральные антикоагулянты - прямой ингибитор тромбина дабигатран [7], и прямые ингибиторы фактора Ха - ривароксабан [8] и апиксабан [9]. Варфарин, в настоящее время, является препаратом выбора только у больных с искусственными клапанами сердца [10].

Материалы и методы

Проведен анализ случаев клинической манифестации и эффективности вторичной антитромботической терапии у пациентов, наблюдающихся в гематологическом кабинете Амурской областной поликлиники с диагнозом "наследственная гематогенная тромбофилия". При постановке данного диагноза использовали подход, согласно которому только зарегистрированный факт тромбоза, тромбоэмболии, ишемии или инфарктов органов является основанием для постановки диагноза "гематогенная тромбофилия" и проведения в дальнейшем профилактики тромбообразования; носительство генетических факторов повышенной свертываемости крови, без клинических проявлений и изменений в коагулограмме обозначается термином - "факторы тромбогенного риска", наличие при этом определенной лабораторными методами гиперкоагуляции или активация тромбоцитов, но без зарегистрированных фактов тромботических осложнений - термином "состояние тромботической готовности" [5]. Изучены амбулаторные карты 65 пациентов с диагнозом "наследственная гематогенная тромбофилия".

Результаты и обсуждение

У 39 больных из данной когорты (60 %) заболевание дебютировало тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА), без каких либо внешних причин для развития этого осложнения. В двух случаях (1,3 %) в дебюте заболевания имел место инфаркт миокарда, в 8 случаях (12,3 %) - ишемический инсульт, в 16 (26,4 %) - патология вен нижних конечностей. Но при полном обследовании, патология глубоких или поверхностных вен нижних конечностей разной степени выраженности была диагностирована 45 пациентов с "наследственной гематогенной тромбофилией". К тому моменту как эти больные были направлены к гематологу, и им был верифицирован диагноз, у большинства в анамнезе уже имели место множественные сосудистые осложнения. Сделано заключение, что ТЭЛА является первым тромбогенным проявлением заболевания более чем у половины таких пациентов.

В основном это были пациенты молодого возраста, отсутствие у них видимых провоцирующих факторов для развития тромботических осложнений, отягощенный наследственный анамнез, явились основанием для проведения современных методов исследования системы гемостаза, включая генетические. Возраст пациентов на момент диагностики "гематогенной тромбофилии": 17-20 лет - трое больных, 21-30 лет - 23, 31-40 лет - 24, 41-50 лет - 10, 51-60 лет - пятеро пациентов.

Во всех случаях имела место комбинированная форма гематогенной тромбофилии. Кроме нескольких клинически значимых генетических мутаций и/или дефицита физиологических антикоагулянтов имели место приобретенные факторы - гипергомоцистеинемия, и антифосфолипидный синдром. Среди клинически значимых тромбогенных факторов диагностированы: мутации (во всех случаях гомозиготы) F5 Лейден у 32 пациентов (48 %), PAI-1 (ингибитор активаторов плазминогена-1) у 40 (62 %), протромбин F2 G20210A у 25 (38 %); дефицит антитромбина III у 5 (7,6 %) и протеина С у 12 (18 %); гипергомоцистеинемия у 25 (38 %), антифосфолипидный синдром у 15 (24 %) пациентов.

Неотложная терапия тромбозов различных локализаций проводилась в соответствии с принятыми стандартами.

Препарат дабигатрана (прадакса), для профилактики тромбообразования был назначен 35 больным с наследственной гематогенной тромбофилией в возрасте от 20 до 50 лет. В анамнезе диагностированы: у 21 пациента - ТЭЛА (в 14 случаях рецидивирующая), у 5 - ишемический инсульт, у 2 - инфаркт миокарда, у 20 имела место патология сосудов нижних конечностей. Длительность приема дабигатрана от шести лет, до нескольких месяцев. Доза препарата подбиралась индивидуально от 150 до 300 мг в сутки.

Препарат ривароксабана (ксарелто) для профилактики тромбообразования назначен 20 больным с наследственной гематогенной тромбофилией в возрасте от 18 до 54 лет. В анамнезе диагностированы: у 13 пациентов - ТЭЛА (в 5 случаях рецидивирующая), у 2 - ишемический инсульт, в 15 случаях имела место патология сосудов нижних конечностей. Длительность приема ривароксабана от четырех лет до нескольких месяцев. Доза препарата 10-20 мг в сутки.

У 15 пациентов, где кроме вышеперечисленных факторов, была выявлена гиперагрегация тромбоцитов, терапию дабигатраном или ривароксабаном комбинировали с препаратами ацетилсалициловой кислоты. При гипергомоцистеинемии назначали ангиовит или пентавит. Препараты протеина С и антитромбина III при их врожденном дефиците использовали по показаниям.

После назначения дабигатрана или ривароксабана ни у одного пациента не было зарегистрировано рецидивов угрожающих жизни тромботических осложнений. При применении дабигатрана не диагностировано геморрагических осложнений. В то же время у 4 пациентов получавших ривароксабан отмечались носовые кровотечения; в двух случаях они прекратились при снижении дозы с 20 до 10 мг, два пациента были переведены на дабигатран.

При этом 25 пациентов проживали в отдаленных районах и не могли регулярно контролировать коагулограмму.

Лишь 10 пациентов с диагнозом "наследственная гематогенная тромбофилия" в настоящее время принимают варфарин. Это пациенты, давно применяющие этот препарат, хорошо контролирующие показатели коагулограммы (в первую очередь МНО) и отказавшиеся переходить на новые оральные антикоагулянты в силу вышеуказанных причин или по финансовым соображениям. У 5 из них в анамнезе была диагностирована ТЭЛА (в 2 случаях рецидивирующая), у одной пациентки - ишемический инсульт, у всех диагностирована патология сосудов нижних конечностей.

Выводы

1. В большинстве случаев первой манифестацией наследственной гематогенной тромбофилии является ТЭЛА.
2. Во всех случаях диагностирована комбинированная форма гематогенной тромбофилии. Среди клинически значимых тромбогенных факторов преобладала мутация PAI-1 - 62 %, реже встречались мутации F5 Лейден - 48 %, протромбина F2 G20210A - 38 % (во всех случаях гомозиготы), дефицит антитромбина III - 7,6 % и протеина С - 18 %. Кроме наследственных, в ряде случаев имели место приобретенные тромбогенные факторы - гипергомоцистеинемия (38 %), и антифосфолипидный синдром (24 %).
3. Молодой возраст пациента, наследственный анамнез по патологическому тромбообразованию, отсутствие провоцирующих факторов для тромбозов является основанием для подозрения и полного обследования на гематогенную тромбофилию.
4. Препараты дабигатрана и ривароксабана являются эффективными средствами профилактики тромбообразования у подобных пациентов. Своевременная диагностика заболевания и назначение адекватной противотромботической терапии способствует безрецидивному течению заболевания.
5. Высокая эффективность, редкие геморрагические осложнения дабигатрана и ривароксабана позволяют использовать эти препараты у пациентов, проживающих в районах отдаленных от крупных медицинских центров.

Литература

1. 1. Баркаган З.С. Предтромботические состояния и тромбофилии // Руководство по гематологии / Под ред. А.И. Воробьева. - М.: Ньюдиамед, 2005. Т. 3. - С. 133-147.
2. 2. Белоусов Ю.Б., Кукес В.Г., Лепахина В.К., Петрова В.И. Клиническая фармакология. Национальное руководство. - М.: "ГЭОТАР-Медиа", 2009. - 965 с.
3. 3. Бокарев И.Н., Попова Л.В., Козлова Т.В. Тромбозы и противотромботическая терапии в клинической практике. - М.: МИА, 2009. - 511 с.
4. 4. Войцеховский В.В. Применение дабигатрана для профилактики тромбообразования у больных гематогенными тромбофилиями // Амурский медицинский журнал. - 2014. - № 1 (5). - С. 92-100.
5. 5. Момот А.П. Современные методы распознавания состояния тромботической готовности. - Барнаул: Издательство Алтайского государственного университета, 2011. - 138 с.
6. 6. Bates S.M., Greer I., Pabinger I., Sofaer S., Hirsh J., American College of Chest Physicians. Venous Thromboembolism, Thrombophilia, Antithrombotic Therapy, and Pregnancy American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (8th Edition) // Chest. - 2008. - Vol. 133. - P. 844-886.
7. 7. Eriksson B.I., Dahl O.E., Rosencher N., Kurth A.A., van Dijk C.N., Frostick S.P., Prins M.H., Hettiarachchi R., Hantel S., Schnee J., Büller H.R., RE-NOVATE Study Group. Dabigatran etexilate versus enoxaparin for prevention of venous thromboembolism after total hip replacement: a randomised, double-blind, non-inferiority trial // Lancet. - 2007. - № 370. - Р. 949-956.
8. 8. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan Guohua, Singer D.E., Werner H., Breithardt G., Halperin J.L., Hankey G.J., Piccini J.P., Becker R.C., Nessel C.C., Paolini J.F., Berkowitz S.D., Fox K.A.A., Califf R.M. and the ROCKET AF Steering Committee, for the ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation // N. Engl. J. Med. - 2011. - № 365. - Р. 883-891.
9. 9. Raskob G.E., Gallus A.S., Pineo G.F., Chen D., Ramirez L-M., Wright R. T., Lassen M.R. Apixaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip or knee replacement: pooled analysis of major venous thromboembolism and bleeding in 8464 patients from the ADVANCE-2 and ADVANCE-3 trials // J. Bone Joint Surg. Br. - 2012. - № 94. - Р. 257-264.
10. 10. Stephen H. McKellar, Stuart Abel, Christopher L. Camp, Rakesh M Suri, Mark H. Ereth, Hartzell V. Schaff. Effectiveness of dabigatran etexilate for thromboprophylaxis of mechanical heart valves // The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. - 2011. - June, 141 (6). - P. 1410-1416.
11. 11. World Health Organization: Inherited Thrombophilia: Report of a Joint WHO. International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH) Meeting. - Geneva: World Health Organization, 1995.