2017 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Изучение динамики потребления системных антимикробных препаратов (АМП) является неотъемлемой частью анализа регионального фармацевтического рынка. Начиная с 2001 года в рамках проекта ESAC (European Surveillance of Antimicrobial Consumption) при поддержке Европейской комиссии мониторинг потребления системных антимикробных препаратов проводится более чем в 30 странах Европы [7, 8, 11].

Появление на фармацевтическом рынке множества новых антибактериальных препаратов, рост резистентности микрофлоры к антибиотикам, распространение проблемных резистентных штаммов как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике, осложняют проведение эффективной антибактериальной терапии [2, 4].

Фармакоэпидемиологическое исследование позволяет оценить существующие стереотипы антибактериальной терапии, выявить специфические отклонения от современных стандартов и наметить перспективы повышения качества лечения больных с гнойно-воспалительными заболеваниями [1, 3, 5].

Специалисты госпитального звена, работающие в сфере оценки потребления антимикробных препаратов, давно определили взаимосвязь между потреблением антибиотиков и снижением чувствительности к ним бактериальных патогенов по результатам антибиотикограмм [9].

Фармакоэпидемиология ставит своей целью рациональное использование лекарственных средств на уровне популяций. Для проведения фармакоэпидемиологического мониторинга АМП наиболее оптимальным является использование DDD-показателей, изменение которых изучается в динамике, что дает возможность получать реальные данные об их потреблении и определять тенденции использования этой группы препаратов.

ATХ/DDD методология также помогает выявлять проблемы, связанные с чрезмерным либо недостаточным использованием лекарств. На основании результатов этих исследований можно повысить качество использования препаратов, а также оценить эффективность предпринятых мер.

Внедрение вышеназванного метода оптимизации лекарственного обеспечения стало возможным благодаря развитию службы клинической фармакологии, которая является важным звеном повышения качества лекарственной помощи в медицинской организации (МО). КГБУЗ "ГКБ № 10 Хабаровска" является современной хорошо оснащенной многопрофильной специализированной МО, стационар которой представлен отделениями хирургического и терапевтического профиля с выделением отделения анестезиологии и реанимации. Лидирующая доля расходов от всех затрат на лекарственные средства на протяжении ряда лет приходится на АМП, поэтому актуальной остается задача по рационализации антимикробной терапии и оптимизации затрат на антибиотики.

Существуют различные пути оптимизации использования антибиотиков в стационаре, среди которых постоянный микробиологический мониторинг, работающий в медицинской организации благодаря интеграции работы врача клинического фармаколога, бактериологической лаборатории и эпидемиологической службы. Так, в нашей МО разработана и внедрена тактика эмпирической антимикробной терапии, определена стратегия назначения антибиотиков в соответствии с данными микробиологического исследования пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями, оптимизировано назначение препаратов резерва, внедрены протоколы антибиотикопрофилактики с рекомендациями по выбору антимикробного препарата и режима его дозирования для всех видов оперативного лечения, проводятся конференции по проблемам антибиотикорезистентности и выбора правильной тактики антимикробной терапии. Все эти мероприятия в результате привели к снижению количества назначений нерациональных комбинаций антимикробных препаратов, в сложных случаях лечение проводится под контролем и при непосредственном участии клинического фармаколога.

Цель исследования - оценка изменения в потреблении антимикробных препаратов для системного применения в многопрофильном стационаре с использованием фармакоэпидемиологического анализа.

Материалы и методы

Проведен анализ поставок и использования АМП в КГБУЗ "ГКБ № 10" г. Хабаровска за период 2003-2016 годов.

Объектом исследования служила отчетно-учетная документация по закупке и расходованию антимикробных химиопрепаратов для отделений стационара за 13 лет. Стоимость препаратов определялась по ценам на момент их закупки, далее определялась сумма затрат за каждый анализируемый год. Распределение используемых антимикробных препаратов по группам осуществлялось согласно анатомо-терапевтическо-химической (АТХ) классификации и международным непатентованным наименованиям (МНН) с последующим делением согласно химического строения и ранжированием в порядке убывания затрат.

Для количественного описания потребления АМП использовалась рекомендуемая ВОЗ система "условных суточных доз" (Defined Daily Doses (DDD) [10]. Количество DDDs использованных антибиотиков выражалось в виде количества DDDs на 100 койко-дней (DID). Величины DDD для каждого конкретного препарата были взяты из информации центра потребления лекарственных средств ВОЗ [6]. Информация о количестве койко-дней, проведенных больными в стационаре, получена из официальных ежегодных отчетов медицинской организации.

Достоверность различий полученных данных определялась посредством корреляционного анализа с расчетом линейных коэффициентов корреляции, оценкой направления и силы связи и проверкой нулевой гипотезы об отсутствии значимой связи при р<0,05. При отвержении нулевой гипотезы корреляционная связь и определяемые ею изменения показателей во времени признавались достоверными.

Результаты и обсуждение

За исследуемый период времени наряду с общим увеличением финансирования МО по статье "Медикаменты" произошло достоверное увеличение доли расходов на антимикробные препараты (табл. 1) с 1 212 304 руб. в 2003 году до 3 863 927 руб. в 2016 году (линейный коэффициент корреляции 0,935, что говорит о прямой весьма высокой статистически значимой связи; р<0,05). Данные, представленные в таблице 2, позволяют сделать вывод об отсутствии значимых изменений суммарного потребления антимикробных препаратов за 10-летний период с максимальными колебаниями от 37,91 DDD на 100 койко-дней в 2012 году до 55,45 DDD на 100 койко-дней в 2014 году (линейный коэффициент корреляции -0,225, что говорит об обратной слабой статистически не значимой связи; р>0,05).

Построенная прогнозная модель до 2020 года показывает вероятное дальнейшее увеличение затрат на антимикробные препараты при отсутствии значимых изменений их суммарного потребления (рис. 1).

Рис. 1. Потребление антимикробных препаратов в 2003-2016 годах в многопрофильном стационаре (DDD на 100 койко-дней)

Описываемые тенденции возникли из-за коррекции технологических процессов оказания медицинской помощи в МО, в частности широкого внедрения антибиотикопрофилактики в хирургических отделениях, а с другой стороны объясняются изменением микробного пейзажа гнойно-воспалительных заболеваний.

Увеличение суммарных затрат на проведение антимикробной терапии на первый взгляд можно объяснить увеличением стоимости препаратов. Однако гипотеза о росте стоимости антимикробных препаратов при анализе средней стоимости наиболее часто используемых (цефотаксим) и наиболее затратных (меропенем, ванкомицин) препаратов была отвергнута, так цена за 1 г лекарственных препаратов за исследуемый период времени имела достоверную тенденцию к снижению, что отображено на рисунке 2.

Так, за описываемые годы выявлено достоверное снижение цены на меропенем с 1 588,39 руб. за 1 грамм в 2003 году до 427,91 руб. за 1 грамм в 2016 году (коэффициент корреляции -0,82, что говорит о высокой обратной связи; р<0,05), ванкомицин с 446,98 руб. за 1 грамм в 2003 году до 268,21 руб. за 1 грамм в 2016 году (коэффициент корреляции -0,68, что говорит о заметной обратной связи; р<0,05) и цефотаксим с 25 руб. за 1 грамм в 2003 году до 13,7 руб. за 1 грамм в 2016 году (коэффициент корреляции -0,83, что говорит о высокой обратной связи; р<0,05).

Рис. 2. Средняя стоимость 1 грамма АМП, закупленных МО за период 2003-2016 гг.

В связи с этим выявленное изменение суммарных затрат МО на проведение антимикробной терапии должно быть связано с изменением структуры потребления АМП. Для проверки этого предположения проведен анализ потребления АМП по группам (АТХ и МНН).

Так, в динамике за 10 лет в МО выявлено достоверное изменение структуры потребления антимикробных препаратов по группам. В частности, выявлено достоверное сокращение потребления группы J01G аминогликозидные антибиотики с 14,39 DID в 2003 году до 5,22 DID в 2016 году (р<0,05), J01С бета-лактамные антибиотики-пенициллины с 19,34 DID в 2003 году до 5,57 DID в 2016 году (р<0,05), J01E сульфаниламиды и триметоприм с 1,64 DID в 2003 году до 0 DID в 2016 году (р<0,05) (рис. 3).

Рис. 3. Потребление антимикробных препаратов по группам в 2003-2016 гг. в многопрофильном стационаре (% от DDD на 100 койко-дней)

В то же время, возросло потребление группы J01D прочие бета-лактамные антибиотики с 4,54 DID в 2003 году до 17,03 DID в 2016 году (р<0,05), J01M антибактериальные средства, производные хинолона с 4,11 DID до 8,36 DID (р<0,05).

При проведении сравнительного анализа потребления АМП в DDD на 100 койко-дней (DID) по МНН с 2003 года отмечается достоверное снижение потребления ампициллина с 13,46 до 1,6 DID в 2016 году (р<0,05), гентамицина с 14,3 до 0 DID (р<0,05), пенициллина 5,47 до 0,45 DID (р<0,05) (табл. 1). В то же время, значительно возросло потребление цефотаксима с 1,61 до 11,27 DID (р<0,05), цефтриаксона с 0,39 до 2,73 DID (р<0,05), доксициклина с 2,71 до 7,14 DID (р<0,05), амикацина с 0,02 до 5,22 DID (р<0,05), меропенема с 0,02 до 0,61 DID (р<0,05).

При анализе финансовых затрат на антимикробные препараты было выявлено уменьшение удельного веса затрат на группу β-лактамных антибиотиков с 76,71 % в 2003 году до 64,2 % в 2016 году. В группе бета-лактамных антибиотиков в 2016 году лидирующее положение занимали цефалоспорины и карбапенемы, на долю которых приходилось соответственно 40,93 % и 18,64 % от всех затрат на АМП.

Второе место по финансовым затратам к настоящему времени занимает группа J01X. Прочие антибактериальные средства, затраты на которые возросли за 13 лет с 3,2 % до 15,66 %.

С 2003 по 2016 годы также отмечалось значительное снижение финансовых затрат на группу J01С бета-лактамные антибиотики-пенициллины с 23,7 % до 4,6 %, аналогичные тенденции имели место и в группах J01G аминогликозидные антибиотики, J01B амфениколы, J01E сульфаниламиды и триметоприм.

При проведении анализа финансовых затрат по МНН (табл. 2) выявлено, что более четверти затрат приходилось на цефалоспорины третьего поколения расширенного спектра активности (цефтриаксон и цефотаксим), используемые для лечения тяжелых форм внебольничных инфекций. В то же время, затраты на цефтриаксон за исследуемый период оставались на прежнем уровне (5,75 % в 2003 году и 5,8 % в 2016) при увеличении затрат на цефотаксим (с 19,41 % в 2003 году до 26,76 % в 2016). Высокий удельный вес затрат в 2016 году также приходился на метронидазол (13,5 %) и меропенем (18,64 %).

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что в медицинской организации за 13 лет практически полностью изменились тенденции потребления АМП.

Обращает на себя внимание значительные колебания (до 25 %) в потреблении АМП в различные временные интервалы, что во многом обусловлено появлением в стационаре полирезистентных (с устойчивостью микроорганизмов к трем и более классам антимикробных препаратов) и панрезистентных (pandrug resistance (PDR), с устойчивостью микроорганизмов ко всем антимикробным препаратам) штаммов микроорганизмов.

Для лечения пациентов с гнойно-септическимим заболеваниями, выделивших полирезистентные микроорганизмы, в медицинской организации вынуждены использовать АМП резерва (меропенем, линезолид, ванкомицин, амикацин, цефоперазон с ингибиторами β-лактамаз).

В то же время, подходы к ведению пациентов, выделивших панрезистентные штаммы микроорганизмов, на сегодняшний день не разработаны. Во многом это обусловлено отсутствием эффективных антимикробных препаратов как в Российской Федерации, так и за рубежом. В этой связи стратегия использования АМП у таких пациентов строится на модификации существующих схем антибактериальной терапии (увеличения суточных доз АМП до максимально разрешенных; использование продленных инфузий АМП; расширение показаний для проведения комбинированной антибиотикотерапии). В итоге, все это приводит к увеличению финансовых затрат на группу АМП и росту потребления АМП резерва.

Изменения в национальных рекомендациях по стартовой эмпирической терапии гнойно-септических заболеваний повлекло сокращение потребления ампициллина, бензилпенициллина, ко-тримоксазола, хлорамфеникола с увеличением потребления цефалоспоринов III поколения расширенного спектра (цефотаксима и цефтриаксона). Это изменение настораживает, так как во многих других странах группа J01С бета-лактамные антибиотики-пенициллины является основной (потребление в Нидерландах 70,2 %, в Дании - 42,0 %) [7, 11]. Возможно, это связано с различиями в этиологической структуре гнойно-воспалительных заболеваний, встречающихся в МО с разным уровнем резистентности микроорганизмов к антимикробным препаратам, что определяет коррективы стартовой эмпирической антимикробной терапии и требует дальнейшего изучения.

Отсутствие использования гентацицина и линкомицина в стационаре обусловлено исключением данного препарата из перечня жизненно важных и необходимых лекарственных средств (ЖВНЛС).

Группа фторхинолонов продолжает занимать высокие позиции по уровню потребления, что обусловлено профилем медицинской организации с использованием их для лечения инфекционных больных, гнойно-септических осложнений у пациентов хирургического профиля, а также у пациентов с воспалительными бронхо-легочными заболеваниями. За анализируемый период времени значительно изменились количественный и качественный состав группы фторхинолонов. Отмечается увеличение потребления ципрофлоксацина и левофлоксацина, при сокращении потребления пефлоксацина.

Рост потребления в медицинской организации препаратов групп цефалоспоринов, аминогликозидов и фторхинолонов требует дополнительного контроля и мониторинга за использованием препаратов с узким терапевтическим интервалом и высоким риском возникновения побочных эффектов.

В целях дальнейшего совершенствования и повышения эффективности антимикробной терапии необходимо сопоставление полученных данных уровня потребления АМП с мониторингом микробной флоры и антибиотикорезистентности по стационару в целом и по отделениям с высоким потреблением антимикробных химиопрепаратов.

Выводы

1. Комплексный анализ потребления лекарственных средств, в частности, такой ресурсоемкой группы лекарственных средств, как антимикробные препараты, дает возможность выявить существующие проблемы и повысить эффективность работы по оптимизации лекарственного обеспечения и рационализации фармакотерапии.
2. Мониторинг потребления антимикробных препаратов в отделениях стационара позволит принять стратегические решения по оптимизации антибиотикотерапии с приведением в соответствие количества и ассортимента применяемых антибиотиков с профилем подразделений стационара.

Литература

1. 1. Божкова С.А., Разоренов В.Л., Борисов А.М. Применение DDD-анализа для коррекции и контроля потребления антибиотиков при лечении парапротезной инфекции // Экология человека. - 2012. - № 4. - С. 52-57.
2. 2. Бочанова Е.Н., Зырянов С.К., Демко И.В., Гордеева Н.В., Головина Н.И. Фармакоэпидемиология антибактериальных препаратов в пульмонологии (на примере отделения пульмонологии краевой клинической больницы) // Клиническая фармакология и терапия. - 2015. - Т. 24, № 4. - С. 95-98.
3. 3. Дьяченко С.В., Слободенюк Е.В. Исследование потребления антибактериальных препаратов в круглосуточных стационарах Хабаровского края // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2009. - № 4. - С. 144-145.
4. 4. Копылова И.А., Козлов С.Н., Жаркова Л.П. Существующая практика рациональности выбора антимикробных препаратов и затрат на их закупки в многопрофильном стационаре // Клиническая фармакология и терапия. - 2015. - Т. 24, № 4. - С. 88-94.
5. 5. Рачина С.А., Козлов Р.С., Белькова Ю.А. Фармакоэпидемиология: от теоретических основ к практическому применению // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. - 2014. - Т. 7, № 1. - С. 32-38.
6. 6. About ATC/DDD system // Oslo: World Health Organization Collaborating Center for Drug Statistics Methodology. - Режим доступа: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/ (дата обращения 23.06.2017).
7. 7. Consumption of antimicrobial agents and antimicrobial resistance among medically important bacteria in the Netherlands // NethMap. - 2010. -. Режим доступа: http://www.swab.nl/swab/cms3.nsf/uploads/6F9140D61805A468C12577530037D22B/$FILE/Nethmap_2010_def.pdf (дата обращения: 23.06.2017).
8. 8. European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (ESAC-Net) // European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC). - Режим доступа: http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial-resistance-and-consumption/antimicrobial-consumption/ESAC-Net/Pages/ESAC-Net.aspx (дата обращения: 23.06.2017).
9. 9. Goossens H., Ferech M., Elseviers M., et al. ESAC Project Group. Outpatient antibiotic use in Europe and association with resistances cross-national database study // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - Р. 579-87.
10. 10. Introduction to Drug Utilization Research // World Health Organization. - Режим доступа: http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js4876e/ (дата обращения: 23.06.2017).
11. 11. The Danish approach to surveillance of the use of antimicrobial agents and the occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from food animals, food and humans in Denmark // DANMAP. - Режим доступа: http://www.danmap.org (дата обращения 23.06.2017).