2018 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Одним из тяжелейших осложнений современной анестезии является злокачественная гипертермия (ЗГ), представляющая из себя наследственное потенциально фатальное аутосомно-доминантное заболевание скелетной мускулатуры, проявляющееся характерной гиперметаболической реакцией вследствие неконтролируемого повышения уровня внутриклеточного кальция в мышце [4, 7, 10, 13, 18, 33, 44]. ЗГ чаще всего возникает у восприимчивых к ней лиц во время или после проведения общей анестезии с применением жидких ингаляционных анестетиков и сукцинилхолина (триггерные агенты) [16, 17, 19, 20, 24, 31, 43, 45, 46]. Согласно зарубежным источникам эпизоды ЗГ регистрируются при проведении общей анестезии с частотой 1:50 000 [48]. В российском национальном руководстве по анестезиологии (2015 г.) сообщается о частоте ЗГ, равной 1:50 000-60 000 анестезий [1]. По другим данным, которые были опубликованы отечественными специалистами, распространенность ЗГ составляет 1 случай на 200 000 анестезий без использования сукцинилхолина и 1 случай на 60 000 анестезий с применением сукцинилхолина [11]. При этом наиболее тяжелая фульминантная форма ЗГ, характеризующаяся высокой вероятностью неблагоприятного исхода, встречается в 1 случае на 25 000 анестезий [9, 24]. Летальность при фульминантной форме ЗГ без проведения специфической терапии достигает, по разным оценкам, от 65 до 80 % и выше [1, 2, 6, 7, 9]. Абортивные ("мягкие") формы ЗГ встречаются намного чаще, чем фульминантные: а именно 1 случай на 5 000 анестезий с использованием сукцинилхолина [2]. У детей ЗГ развивается в 1 случае на 12 000-15 000 анестезий [2, 6, 14, 36, 48]. У мужчин манифестация ЗГ происходит в 2-4 раза чаще, чем у женщин [2, 15, 38]. Интерес представляют данные, согласно которым в год на территории Соединенных Штатов Америки (США) регистрируется около 200 случаев ЗГ [2]. Учитывая, что население России примерно в 2 раза меньше, чем в США, частота ЗГ в России должна составлять около 100 случаев ежегодно. При этом без специфической терапии ЗГ ежегодное число смертей от указанного заболевания должно приближаться к 70-80 в год [2].

Есть основания полагать, что частота ЗГ в России ниже, чем за рубежом, что в значительной мере связано с относительно редким использованием галогенсодержащих анестетиков ввиду их высокой стоимости и недостатка современной наркозно-дыхательной аппаратуры. Кроме того, известна география наследственного фактора: чем дальше на восток, тем реже встречаются мутации, ответственные за ПЗГ [2]. Вместе с тем можно с уверенностью говорить о том, что расширение применения современной ингаляционной анестезии в России будет сопровождаться увеличением частоты кризов ЗГ [2].

Истинное число лиц, имеющих предрасположенность к ЗГ (ПЗГ), по-видимому, значительно выше, поскольку в ряде случаев применение триггерных агентов даже у пациентов с доказанной причинной мутацией не всегда провоцирует развитие ЗГ и, с другой стороны, не каждый пациент с ПЗГ подвергается общей анестезии [5, 11, 26].

Обсуждение

Современная диагностика ПЗГ включает в себя галотан-кофеиновый контрактурный тест (ГККТ) in vitro и метод генетического исследования [4, 5, 10, 11, 29, 37].

Несмотря на расширяющиеся возможности генетического анализа, "золотым стандартом" диагностики ПЗГ остается галотан-кофеиновый контрактурный тест, ввиду очевидности своих достоинств: высокой чувствительности и специфичности, а также однозначности отрицательного результата [5,11,29,32]. ГККТ является лабораторной моделью реакции скелетных мышц на воздействие препаратов-триггеров ЗГ, основанной на использовании биопсийного материала [5]. Галотан-кофеиновый контрактурный тест в Европе обычно именуется как "In vitro contracture test - IVCT", а в США - "Caffeine-halothane contracture test - CHCT)" [5]. В целом корреляция результатов вышеуказанных вариантов ГККТ достаточно хорошая, поскольку обе методики имеют высокую чувствительность (достоверно положительные результаты: 99 % - для IVCT; 92-97 % - для CHCT) и специфичность (достоверно негативные результаты: 93,6 % - для IVCT; 53-78 % - для CHCT) [11].

В классическом варианте ГККТ используют кофеин и галотан. Вместе с тем описаны методики с применением рианодина и 9,21-дегидрорианодина, 4-хлор-метакрезола и севофлурана [5, 12, 35, 49, 50].

В экспериментах на свиньях были предложены протоколы контрактурных тестов с теофиллином и 4-хлор-3-этилфенолом. К сожалению, методика с 4-хлор-3-этилфенолом была не информативна в эксперименте на образцах мышечной ткани человека [21, 23]. Имеются основания полагать, что 4-хлор-метакрезол может позволить поставить окончательный диагноз пациентам, у которых результат ГККТ был качественно или количественно неопределенным. В то же время есть данные о том, что применение дополнительных препаратов для ГККТ не повышает ни чувствительности, ни специфичности метода [5, 21, 22, 23]. В свое время предпринимались попытки модифицировать протокол ГККТ путем замены галотана на более распространенные современные ингаляционные анестетики: а именно энфлуран, севофлуран, изофлуран и десфлуран. Однако именно галотан пока продолжает оставаться самым сильным провокатором ЗГ в эксперименте [5, 35].

Дополнительным важным преимуществом ГККТ является возможность выполнения гистологического исследования мышцы, что позволяет с высокой вероятностью выявить ПЗГ при условии достоверности результатов мышечной биопсии. Главными недостатками ГККТ признаны необходимость выполнения мышечной биопсии в стационарных условиях и наличие ложноположительных результатов у лиц с ПЗГ в 5 % случаев [5]. По данным на 2012 г. в мире метод ГККТ проводился в 40 специализированных центрах, из которых 15 находятся в США [9].

Другим контрактурным тестом для диагностики ЗГ является методика кальцийиндуцированного кальциевого выброса, которая была предложена и используется только в Японии и на сегодня не имеет международных стандартов применения [11].

Необходимо отметить, что, несмотря на редкость ошибочных результатов при проведении галотан-кофеинового контрактурного теста, указанный диагностический метод продолжает нуждаться в улучшении качества конечных данных [11].

Достоинствами генетического метода выявления лиц с ПЗГ являются высокая специфичность и малая инвазивность [5, 11, 40]. К сегодняшнему дню международными исследователями описано более 30 различных мутаций в генах, ассоциированных с ПЗГ у человека [11]. Однако молекулярно-генетическое исследование в настоящее время не может считаться скрининговым методом для выявления лиц с ПЗГ, поскольку даже среди пациентов с положительным галотан-кофеиновым контрактурным тестом чувствительность молекулярно-генетического метода составляет 30-40 %. Отрицательные результаты ДНК-типирования не исключают риска развития ЗГ ввиду высокого полиморфизма соответствующих генов, мутации в которых могут обусловить развитие ЗГ [11]. Генетический анализ не заменяет ГККТ, а дополняет его, что нужно помнить при обследовании членов семей больных с ЗГ [5]. В то же время, генетическое тестирование имеет важное значение для прогнозирования состояния здоровья пациента и его ближайших родственников [5, 11, 40].

Таким образом, главный недостаток молекулярно-генетического способа диагностики ПЗГ - невысокая чувствительность. Отрицательные результаты указанного диагностического метода не могут трактоваться как отсутствие предрасположенности к ЗГ ввиду возможности наличия мутации, ранее не доказанной как причинной в отношении ПЗГ. При выявлении ранее неизвестной мутации требуется либо подтверждение ее этиологической причастности к ЗГ с помощью дополнительных сложных и дорогостоящих исследований, либо проведение ГККТ [11].

В начале ХХI века были предложены новые методы диагностики ЗГ, в частности тест с применением эноксимона - ингибитора фосфодиэстеразы III, который пока широкого применения не нашел [11].

К сожалению, в России проблема диагностики ПЗГ в настоящее время остается нерешенной, что, обусловлено, прежде всего, существованием всего лишь единственного консультативного центра по проблеме ЗГ (г. Санкт-Петербург), где есть возможность проведения генетического исследования [5]. Благодаря гранту Всемирной федерации обществ анестезиологов (WFSA) в 2013 г. был подготовлен отечественный специалист по проведению ГККТ, что позволило начать создание в Санкт-Петербурге лаборатории для проведения ГККТ [8].

Обсуждая проблему ранней диагностики ЗГ, необходимо отметить отсутствие патогномоничного клинического признака у данного заболевания [2, 11, 27, 34]. Даже при классическом (фульминантном) варианте развития ЗГ ее начальные клинические проявления очень неопределенные и неспецифические (например, гиперкапния, тахикардия и лихорадка могут быть симптомами и других патологических состояний: тиреотоксикоза, сепсиса, нейролептического злокачественного синдрома и др.) [9, 11]. Изменчивость в порядке и сроках появления тех или иных симптомов ЗГ делает клиническую диагностику достаточно сложной [2, 11, 25, 34, 41, 42, 48]. Видимо, поэтому многие случаи ЗГ просто не диагностируются [2]. Трудности в постановке клинического диагноза ЗГ обусловлены еще и тем, что клиническая картина этого осложнения общей анестезии состоит из комплекса симптомов [11, 28, 36, 40]. Тем не менее, в 1994 г. международными экспертами по исследованию ЗГ были опубликованы клинические критерии, использующиеся по сей день:

1) респираторный ацидоз - повышение CO2 в конце выдоха >55 мм рт. ст., PaCO2>60 мм рт. ст.;

2) нарушение сердечного ритма - необъяснимая синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков;

3) метаболический ацидоз - дефицит оснований более 8>ммоль/л, pH<7,25;

4) мышечная ригидность - генерализованная ригидность, выраженная ригидность жевательных мышц;

5) рабдомиолиз - повышение концентрации креатинфосфокиназы в сыворотке крови >20 000 Ед/л;

6) моча цвета кока-колы, миоглобин в моче или сыворотке, повышение уровня ионов калия в плазме крови >6 ммоль/л.

7) быстрое повышение температуры тела >38,8 °C;

8) снижение выраженности симптоматики злокачественной гипертермии после введения дантролена;

9) повышение уровня КФК в сыворотке крови в ранний послеоперационный период;

10) семейный анамнез - аутосомно-доминантный тип наследования [2, 11, 30].

По мнению отечественных специалистов в клинической картине ЗГ целесообразно выделить ранние симптомы, появляющиеся уже во время анестезии: тахикардия, тахипноэ, аритмия, мышечная ригидность, гиперкапния и поздние симптомы, появляющиеся в тот же день и подтверждающие развитие заболевания: повышение температуры, изменение цвета кожи, миоглобинурия, гиперкалиемия, повышение креатинфосфокиназы, смешанный ацидоз [3].

Сложность представляет дифференциальный диагноз ЗГ, который следует проводить с такими заболеваниями или состояниями, как: перегрев тела пациента из-за внешних причин; сопутствующая патология (инфекция, тиреотоксикоз, феохромоцитома, несовершенный остеогенез, трансфузионные осложнения); патология центральной нервной системы, в частности поражения гипоталамуса; реакции на введение психотропных препаратов (злокачественный нейролептический синдром, серотониновый синдром, антихолинергический синдром), применение ингибиторов моноаминоксидазы, амфетамина, кокаина, трициклических антидепрессантов, атропина, гликопирролата, дроперидола, метоклопрамида, кетамина; синдром отмены леводопы; погрешности аппаратуры или ее неправильное использование [9, 39, 47].

Важно отметить, что исследования, направленные на конкретизацию клинической симптоматики ЗГ продолжаются, а диагностика данного заболевания, несмотря на ясное понимание механизма развития ЗГ, нуждается в достаточном количестве унифицированных клинических критериев [3, 11].

Таким образом, в мировой клинической практике современными методами подтверждения фенотипа ЗГ являются американский и европейский контрактурные тесты на сокращение мышечного волокна, которые, к сожалению, не получили широкого внедрения в нашей стране. Однако контрактурные диагностические тесты не подходят для решения вопросов популяционного скрининга на ЗГ, поскольку ГККТ является агрессивной и тяжелой процедурой для пациента. Применение в клинической практике другого возможного пути диагностики предрасположенности к ЗГ, а именно молекулярно-генетического исследования, ограничено высокой стоимостью ввиду большой протяженности исследуемых генов и их значительной вариабельностью. В то же время недостаточное количество унифицированных клинических критериев для диагностики манифестации ЗГ вынуждает в настоящее время пользоваться диагностическими критериями, разработанными международными экспертами по исследованию ЗГ еще в 1994 г. Решение вышеперечисленных проблем, связанных с диагностикой ЗГ, безусловно, будет способствовать эффективному предупреждению и лечению указанного осложнения общей анестезии.

Литература

1. 1. Анестезиология: национальное руководство. Краткое издание // Под ред. А.А. Бунятяна, В.М. Мизикова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 656 с.
2. 2. Волков В.П. Злокачественная гипертермия // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2012. - Т. 9, № 4. - С. 47-54.
3. 3. Заболотских И.Б., Лебединский К.М., Белкин А.А., Бутров А.В., Кондратьев А.Н. и др. Периоперационное ведение пациентов С нервно-мышечными заболеваниями (проект клинических рекомендаций ФАР России) // Регионарная анестезия и лечение острой боли. - 2014. - Т. 8, № 2. - С. 58-75.
4. 4. Казанцева А.А., Котелевская Е.А., Лебединский К.М. Генетика предрасположенности к злокачественной гипертермии у пациентов российской популяции: пилотное исследование // Вестник анестезиологии и реаниматологии. - 2014. - Т. 11, № 4. - С. 3-7.
5. 5. Казанцева А.А., Лебединский К.М. Современные методы диагностики предрасположенности к злокачественной гипертермии // Анестезиология и реаниматология. - 2014. - № 4. - С. 64-68.
6. 6. Карамян Р.А. Злокачественная гипертермия // Здоровье и образование в ХХI веке. - 2016. - Т. 18, № 1. - С. 157-161.
7. 7. Колесникова Е.Ю., Журавлева Е.О., Асецкая И.Л., Затолчина К.Э. Выявление и оценка случаев злокачественной гипертермии в условиях анестезиологического пособия: анализ базы данных спонтанных сообщений // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2015. - № 3. - С. 5-12.
8. 8. Лебединский К.М., Казанцева А.А. Комитет по проблеме злокачественной гипертермии Федерации анестезиологов и реаниматологов: что сделано за два года? // XIV съезд Федерации анестезиологов и реаниматологов: тезисы докладов (Казань, 20-22 сентября 2014 г.). - Казань, 2014. - С. 193.
9. 9. Леменева Н.В. Злокачественная гипертермия у ребенка (клиническое наблюдение) // Анестезиология и реаниматология. - 2012. - № 3. - С. 75-78.
10. 10. Шнайдер Н.А. Злокачественная гипертермия - генетика, диагностика, профилактика // Острые и неотложные состояния в практике врача. - 2007. - № 4. - С. 32-36.
11. 11. Шнайдер Н.А., Шнайдер В.А. Злокачественная гипертермия (синдром Икара): новый взгляд на старую проблему // Нервно-мышечные болезни. - 2014. - № 1. - С. 21-29.
12. 12. Ben-Abraham R., Krivosic-Horber R.M., Haudcoeur G., Perel A., Adnet P.J. Effect of chlorocresol vs caffeine on muscle contracture in malignant hyperthermia susceptible patients // Harefuah. - 1997. - № 132 (12). - Р. 839-841.
13. 13. Bickmore E.G., Aziz E., Nathanson M. The use of activated charcoal filters in anaesthetic circuits in suspected malignant hyperthermia // Anaesthesia. - 2017. - № 72 (11). - Р. 1423-1424.
14. 14. Brislin R.P., Theroux M.C. Core myopathies and malignant hyperthermia susceptibility: a review // Paediatr Anaesth. - 2013. - № 23 (9). - Р. 834-841.
15. 15. Butala B., Brandom B. Muscular body build and male sex are independently associated with malignant hyperthermia susceptibility // Can J Anaesth. - 2017. - № 64 (4). - Р. 396-401.
16. 16. Capacchione J.F., Muldoon Sh.M. The relationship between exertional heat illness, exertional rhabdomyolysis, and malignant hyperthermia // Anesth. Analg. - 2009. - № 10. - P. 30.
17. 17. Carpenter D., Robinson R.L., Quinnell R.J., Ringrose C., Hogg M., et al. Genetic variation in RYR1 and malignant hyperthermia phenotypes // Br. J. Anaesth. - 2009. - № 103. - Р. 538-548.
18. 18. Chan T.Y., Bulger T.F., Stowell K.M., Gillies R.L., Langton E.E., Street N.E., Pollock N.A. Evidence of malignant hyperthermia in patients administered triggering agents before malignant hyperthermia susceptibility identified: missed opportunities prior to diagnosis // Anaesth. Intensive Care. - 2017. - № 45 (6). - Р. 707-713.
19. 19. Dong-Chan K. Malignant hyperthermia // Korean. J. Anesthesiol. - 2012. - № 63 (5). - Р. 391-401.
20. 20. Dowling J.J., Lillis S., Amburgey K., Zhou H., Al-Sarraj S., et al. King-Denborough syndrome with and without mutations in the skeletal muscle ryanodine receptor (RYR1) gene // Neuromuscular Disorders. - 2011. - № 21 (6). - Р. 420-427.
21. 21. Gerbershagen M.U., Fiege M., Weisshorn R., Kolodzie K., Schulte am Esch J., Wappler F. Cumulative and bolus in vitro contracture testing with 4-chloro-3-ethylphenol in malignant hyperthermia positive and negative human skeletal muscles // Anesth. Analg. - 2005. - № 101 (3). - Р. 710-714.
22. 22. Gerbershagen M.U., Fiege M., Weisshorn R., Kolodzie K., Wappler F. Theophyllin induziert Kontrakturen an Skelettmuskel-pröparaten des Schweines mit Disposition zu Maligner Hyperther-mie // Anösthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. - 2004. - № 39 (3). - Р. 147-152.
23. 23. Gerbershagen M.U., Wappler F., Fiege M., Weisshorn R., Kolodzie K., Schulte am Esch J. Ist eine prösymptomatische Maligne Hyperthermie in-vitro Diagnostik mit 4-Chlor-3-Ethylphenol möglich? Eine Studie an Skelettmuskelpröparaten des Schweins // Anösthesiol. Intensivmed. Notfallmed. Schmerzther. - 2004. - № 39 (2). - Р. 81-86.
24. 24. Girard T., Suhner M., Levano S., Singer M. Zollinger A., et al. A Fulminant Malignant Hyperthermia Episode in a Patient with Ryanodine Receptor Gene Mutation p.Tyr522Ser // Anesth. Analg. - 2008. - № 107. - Р. 1953-1955.
25. 25. Glahn K.P., Ellis F.R., Halsall P.J. Müller C.R., Snoeck M.M.J., et al. Recognizing and managing a malignant hyperthermia crisis: guidelines from the European Malignant Hyperthermia Group // Br. J. Anaesth. - 2010. - № 105 (4). - Р. 417-420.
26. 26. Gurnaney H., Brown A., Litman R.S. Malignant hyperthermia and muscular dystrophies // Anesth. Analg. - 2009. - № 109 (4). - Р. 1043-1048.
27. 27. Hopkins P.M. Malignant hyperthermia: advances in clinical management and diagnosis // Br. J. Anaesth. - 2000. - Vol. 85, № 1. - Р. 118-128.
28. 28. Hopkins P.M., Rüffert H., Snoeck M.M., Girard T., Glahn K.P., Ellis F.R., Müller C.R., Urwyler A. European Malignant Hyperthermia Group guidelines for investigation of malignant hyperthermia susceptibility // Br. J. Anaesth. - 2015. - № 115 (4). - Р. 531-539.
29. 29. Hoppe K., Schleip R., Lehmann-Horn F., Jöger H., Klingler W. Contractile elements in muscular fascial tissue - implications for in-vitro contracture testing for malignant hyperthermia // Anaesthesia. - 2014. - № 69 (9). - Р. 1002-1008.
30. 30. Larach M.G., Localio A.R., Allen G.C., Denborough M.A., Ellis F.R., Gronert G.A., Kaplan R.F., Muldoon S.M., Nelson T.E., Ording H., et al. A clinical grading scale to predict malignant hyperthermia susceptibility // Аnesthesiology. - 1994. - № 80 (4). - Р. 771-779.
31. 31. Larach M.G., Brandom B.W., Allen G.C., Gronert G.A., Lehman E.B. Malignant hyperthermia deaths related to inadequate temperature monitoring, 2007-2012: a report from the North American malignant hyperthermia registry of the malignant hyperthermia association of the United States // Anesth Analg. - 2014. - № 119 (6). - Р. 1359-1366.
32. 32. Lee M.A., McGlinch E.B., McGlinch M.C., Capacchione J.F. Malignant Hyperthermia Susceptibility and Fitness for Duty // Mil Med. - 2017. - № 182 (3). - Р. 1854-1857.
33. 33. Li W., Zhang L., Liang Y., Tong F., Zhou Y. Sudden death due to malignant hyperthermia with a mutation of RYR1: autopsy, morphology and genetic analysis // Forensic Sci Med. Pathol. - 2017. - № 13 (4). - Р. 444-449.
34. 34. Mathur P.R., Rundla M., Jain N., Mathur V. Malignant hyperthermia in a 6-month-old infant // Saudi J Anaesth. - 2016. - № 10 (3). - Р. 353-355.
35. 35. Metterlein T., Hartung E., Schuster F., Roewer N., Anetseder M. Sevoflurane as a potential replacement for halothane in diagnostic testing for malignant hyperthermia susceptibility: results of a preliminary study // Minerva Anestesiol. - 2011. - № 77 (8). - Р. 768-773.
36. 36. Pan T., Ji W., Nie M., Li Y. Clinical treatment of malignant hyperthermia in three cases // Exp Ther Med. - 2016. - № 12 (5). - Р. 2881-2884.
37. 37. Parker R., Schiemann A.H., Langton E., Bulger T., Pollock N., Bjorksten A., Gillies R., Hutchinson D., Roxburgh R., Stowell K.M. Functional Characterization of C-terminal Ryanodine Receptor 1 Variants Associated with Central Core Disease or Malignant Hyperthermia // J. Neuromuscul Dis. - 2017. - № 4 (2). - Р. 147-158.
38. 38. Potts L.E., Longwell J.J., Bedocs P., Sambuughin N., Bina S., Cooper P.B., Carroll C.G., O'Connor F., Deuster P., Muldoon S.M., Hamilton S., Capacchione J.F. Improving awareness of nonanesthesia-related malignant hyperthermia presentations: a tale of two brothers // A. Case Rep. - 2014. - № 3 (2). - Р. 23-26.
39. 39. Ramani N.S., Stoppacher R., Morani A.C., Catanese C. Undiagnosed Pheochromocytoma Simulating Malignant Hyperthermia // Am. J. Forensic Med. Pathol. - 2017. - № 38 (3). - Р. 262-265.
40. 40. Riazi S., Larach M.G., Hu C., Wijeysundera D., Massey C., Kraeva N. Malignant hyperthermia in Canada: characteristics of index anesthetics in 129 malignant hyperthermia susceptible probands // Anesth. Analg. - 2014. - № 118 (2). - Р. 381-387.
41. 41. Rosenberg H., Davis M., James D., Pollock N., Stowell К. Malignant hyperthermia // Orphanet J. Rare Dis. - 2007. - № 2 (21). - Р. 1750-1772.
42. 42. Rosero E.B., Adesanya A.O., Timaran C.H., Joshi G.P. Trends and outcomes of malignant hyperthermia in the United States, 2000 to 2005. // Anesthesiology. - 2009. - № 110 (1). - Р. 89-94.
43. 43. Stowell KM. DNA testing for malignant hyperthermia: the reality and the dream // Anesth Analg. - 2014. - № 118(2). - Р. 397-406.
44. 44. Thompson S.J., Riazi S., Kraeva N., Noseworthy M.D, Rayner T.E., Schneiderman J.E., Cifra B., Wells G.D. Skeletal Muscle Metabolic Dysfunction in Patients With Malignant Hyperthermia Susceptibility // Anesth. Analg. - 2017. - № 125 (2). - Р. 434-441.
45. 45. Timmins M.A., Rosenberg H., Larach M.G., Sterling C., Kraeva N., Riazi S. Malignant hyperthermia testing in probands without adverse anesthetic reaction //Anesthesiology. - 2015. - № 123(3). - Р. 548-556.
46. 46. Urwyler A., Deufel T., McCarthy T., West S. Guidelines for molecular genetic detection of susceptibility to malignant hyperthermia // Br. J. Anaesth. - 2001. - № 86 (2). - Р 283-287.
47. 47. Velamoor R. Neuroleptic malignant syndrome: A neuro-psychiatric emergency: Recognition, prevention, and management // Asian J. Psychiatr. - 2017. - № 29. - Р. 106-109.
48. 48. Wappler F. Malignant hyperthermia // Eur. J. Anaesthesiol. - 2001. - № 18 (10). - Р. 632-652.
49. 49. Wappler F., Roewer N., Lenzen C., Köochling A., Scholz J., Stein-fath M., et al. High-purity ryanodine and 9,21-dehydroryanodine for in vitro diagnosis of malignant hyperthermia in man // Br. J. Anaesth. - 1994. - № 72 (2). - Р. 240-242.
50. 50. Weisshorn R., Wappler F., Fiege M., Gerbershagen M.U., Kolodzie K., Alberts P., et al. Ryanodine contracture threshold times for diagnosis of malignant hyperthermia susceptibility: an experimental approach from a single laboratory // J. Clin. Anesth. - 2004. - № 16 (5). - Р. 353-357.