2018 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин во всем мире и является одной из наиболее актуальных медико-социальных проблем современной онкологии, занимая ведущее место по показателям заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в женской популяции. Важно, что пик заболеваемости РМЖ приходится на 45-60 лет, т. е. на трудоспособный возраст, в то время как общая заболеваемость злокачественными опухолями достигает максимума к 70-80 годам. В мире ежегодно регистрируют более 1 млн женщин с впервые выявленным РМЖ, и каждый год более 600 тыс. больных погибают от этого заболевания. Абсолютное число заболевших РМЖ с каждым годом увеличивается на 0,1-0,2 % [40]. Аналогичная тенденция наблюдается в Европе. В Российской Федерации, как и во всем мире, злокачественные опухоли молочной железы (20,0 %) являются ведущей онкологической патологией у женского населения [7, 8, 9].

При этом в последние годы в Российской Федерации отмечается непрерывный рост абсолютного числа вновь выявленных больных с РМЖ. В России в 2009 г. заболели 54 315 и умерли 23 757 женщин [9, 28, 20].

Заболеваемость раком молочной железы за 2011 год составила 45,2 случая на 100 тысяч женщин, занимая 20,4 % в структуре общей онкологической заболеваемости; ежегодно регистрируется более 57 тысяч новых случаев заболевания. В последние годы смертность от рака молочной железы в Российской Федерации лидирует среди причин смерти от злокачественных новообразований (17,3-19,3 %) и продолжает увеличиваться в абсолютных и относительных показателях (16,5 на 100 тысяч женщин в 2011 году).

Смертность женщин от рака молочной железы стоит на третьем месте после болезней системы кровообращения и несчастных случаев, отравлений и травм и на первом месте - в структуре женской смертности от онкологических заболеваний - 16,3 % [11].

В Республике Саха (Якутия) прирост заболеваемости составил в 1989-2013 гг. 50,5 %, число впервые выявленных злокачественных новообразований в Республике Саха (Якутия) увеличилось на 30,5 %, а количество контингента диспансерных больных со злокачественными новообразованиями с 1989-2013 гг. увеличилось в 2,58 раза [24, 37].

Обсуждение

Рак молочной железы в Республике Саха (Якутия) занимает в структуре онкологической заболеваемости 1-е место (19,2 %), смертности - 2-е место (12,8 %). Стандартизованные показатели заболеваемости и смертности в 1,4 и 1,5 раза ниже российского уровня и составляют 28,5±1,2 и 11,7±1,5 на 100 000 населения соответственно [37, 24].

В Республике Саха (Якутия) удельный вес РМЖ у женского населения колеблется от 13,7 % до 18,8 % в 1990-1995 гг. до 20,3 % в 2005 г. В динамике показатели, как заболеваемости, так и смертности имеют тенденцию к росту [7, 32].

По данным Республиканского онкологического диспансера в республике Саха (Якутия) за 2 последних года (2014, 2015) заболеваемость раком молочной железы увеличилась в 5,6 раза.

Республика Саха (Якутия) - самое большое по размерам национально-государственное образование в Российской Федерации. Ее территория занимает более 3 млн кв. км, что составляет 1/5 часть РФ. Республика Саха расположена в зоне вечной мерзлоты, ее климатические условия меняются от резко континентального на юге до субарктического и арктического на севере.

Население Якутии многонационально. На территории республики проживают представители более 120 национальностей. "Титульная" нация республики - якуты (самоназвание "саха") - составляет около 48,66 % численности населения. Проживают также русские (41,3 %), украинцы (3,7 %), эвенки, эвены, татары, представители других народов [2, 25].

Климат Крайнего Севера, определяемый как дискомфортный и суровый, предъявляет повышенные требования к организму человека. Население республики от 6,5 до 7 мес. в году живет в суровых климатических условиях. Среди других недостатков следует отметить периферийное экономико-географическое положение республики, труднодоступность территории, зависимость экономики и жизни людей во многих районах Саха (Якутии) от завоза топлива и продовольствия.

Во всех этнических группах встречаются злокачественные новообразования молочной железы.

Изучение характера распространенности РМЖ с оценкой возможных этиологических моментов и анализом, причин неудовлетворительных организационных мероприятий рассматривались авторами, изучающими проблемы онкологии в Республике Саха (Якутия). Для оказания персонализированной медицинской помощи больным РМЖ необходимо учитывать этнические особенности населения [17, 24].

Возможности успешного лечения больных раком молочной железы за последние годы существенно изменились за счет улучшения диагностики, расширения представлений о биологических особенностях этой опухоли и внедрения в клиническую практику комплексных методов лечения, включающих в качестве важнейшего компонента современную лекарственную терапию.

Лекарственная терапия опухолевых заболеваний - один из наиболее динамично развивающихся разделов в онкологии.

Принципом современной лекарственной терапии рака молочной железы стала ее индивидуализация в зависимости от молекулярно-биологических характеристик опухоли и биологического статуса пациентки [21, 39].

Негативной стороной полихимиотерапии (ПХТ) являются побочные эффекты противоопухолевых лекарственных средств (ЛС), обусловленные низкой селективностью большинства цитостатиков, что служит серьезным ограничением в достижении максимального лечебного действия. Выраженность побочных эффектов зависит от типа препарата, его общей и суммарной дозы, а также длительности химиотерапии [1, 19].

Однако повседневная практика показывает, что эффективность и переносимость одних и тех же лекарственных средств у различных больных неодинаковы. Относительно недавно было установлено, что во многом эти отличия определяются генетическими факторами, детерминирующими процессы метаболизма, рецепции, иммунного ответа и т. д.

Закономерности, выявляемые фармакогенетикой, позволяют врачу индивидуально подходить к выбору как самих ЛС, так и их доз у каждого конкретного пациента, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию [4, 41]. Генетические факторы (а по сути, генетические особенности пациента), как правило, представляют собой полиморфные участки генов, продукты которых, так или иначе, участвуют в осуществлении различных фармакокинетических и фармакодинамических процессов.

К первой группе относятся гены, кодирующие ферменты биотрансформации и транспортеры, которые осуществляют всасывание, распределение и выведение ЛС из организма. В настоящее время, активно изучается роль генов, контролирующих синтез и работу ферментов биотрансформации лекарственных средств, в частности изоферментов цитохрома Р-450 (CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и т. д.), ферментов II фазы биотрансформации (N-ацетилтрансферазы, глутатион-S-трансферазы) и транспортеров ЛС (Р-гликопротеин, транспортеры органических анионов и катионов).

Во вторую группу входят гены, кодирующие "молекулы-мишени" ЛС или функционально связанные с данными структурами белки (рецепторы, ферменты, ионные каналы). Также сюда включены гены, продукты которых участвуют в различных патологических процессах (факторы свертывания крови, аполипопротеины, гены системы HLA и т. д.), "против" которых направлена соответствующая фармакотерапия.

Индивидуальные различия в метаболизме ЛС детерминированы генетически. Принято выделять три генетических варианта скорости метаболизма ЛС - медленный, обычный и быстрый. Медленный метаболизм (полиморфизм генов ферментов, участвующих в I и II фазах метаболизма ЛС) может привести к повышению концентрации препарата в плазме и развитию НПР [12].

Вышеописанные генетические особенности пациентов, ассоциированные с изменениями фармакологического ответа, выявляются при проведении фармакогенетического тестирования.

Фармакогенетический тест - это выявление конкретных генотипов, ассоциированных с изменением фармакологического ответа. В основе таких тестов лежит полимеразная цепная реакция (ПЦР). При этом в качестве источника ДНК для ПЦР (т. е. генетического материала) используются чаще всего кровь больного или соскоб буккального эпителия. Сбор этого биологического материала у больного не требует предварительной подготовки. Результаты фармакогенетического теста представляют собой идентифицированные генотипы больного по тому или иному полиморфному маркеру. Как правило, врач-клинический фармаколог интерпретирует результаты фармакогенетического теста - формулирует рекомендации по выбору ЛС и его режима дозирования для конкретного пациента. Применение таких тестов позволяет заранее прогнозировать фармакологический ответ на ЛС и персонализировано подойти к выбору препарата и режиму его дозирования, а иногда определяет и тактику ведения пациентов. Предполагается, что внедрение новых технологий тестирования, основанных на "микрочипах" (microarray-technology, ДНК-чипы), позволит определять не отдельные полиморфизмы конкретных генов, а проводить тотальный скрининг сразу всех (или почти всех) аллельных вариантов в геноме человека, ассоциированных с изменением фармакологического ответа на то или иное ЛС, что, собственно, и является задачей фармакогеномики. При этом, в будущем, станет возможным составление так называемого генетического паспорта пациента. С этих позиций фармакогеномика, рассматриваются как перспективные направления персонализированной медицины будущего [15, 33].

В более широком смысле персонализированная медицина представляет собой интегральную медицину, которая включает разработку персонализированных средств лечения на основе геномики, тестирования на предрасположенность к болезням, профилактику и мониторинг лечения. Эффективность многих этих методов подтверждена доказательной медициной [16].

В лечении рака молочной железы во многих схемах лечения применяются капецитабин и фторурацил. Эти препараты имеют широкое применение в лечении онкологических больных как в монотерапии, так и в различных схемах, данные препараты легко проходит гистогематические барьеры, включая ГЭБ, чем и обусловлено проявление нейротоксичности в клинической практике.

Нейротоксичность является одним из специфических системных осложнений противоопухолевой химиотерапии, в том числе новых эффективных цитостатиков различных классов. В ряде случаев она не только снижает качество жизни пациентов, но и ограничивает дозу цитостатиков, поэтому ранняя диагностика, профилактика и лечение нейротоксичности весьма актуальны. Нейротоксический эффект фторурацила проявляется в основном острой мозжечковой дисфункцией (атаксия, нистагм, дисметрия, дизартрия). Наблюдается и диффузное поражение головного мозга в виде энцефалопатии, проявляющейся головной болью, нарушением сознания, дезориентацией, летаргией, судорогами, экстрапирамидными расстройствами, дефектами познавательной деятельности. Встречаются глазодвигательные нарушения (парезы III и IV краниальных нервов), проявления фокальной дистонии. Периферическая нейропатия встречается крайне редко и может смешиваться с плантарно-пальмарной эритродизестезией (hand-footsyndrome), являющейся проявлением кожной токсичности. Нейротоксические эффекты цитостатика обычно дозо- и режимозависимы и, как правило, обратимы при отмене или редукции дозы. У больных с нарушенным метаболизмом пиримидина, таким как дефицит энзима дигидропиримидиндегидрогеназы, встречающимся примерно у 3 % больных раком, риск развития нейротоксичности при лечении фторурацилом повышается до 40 % [5, 26, 39].

Прогнозирование и предупреждение высокой токсичности, выбора режима дозирования при применении 5-фторурацила и капецитабина в лечении рака молочной железы дает возможность применение на практике фармакогенетического тестирования. Аллельные варианты (полиморфизмы), которые необходимо определять это G735A - аллельный вариант (полиморфный маркер) гена DPYD (кодирует фермент дигидропиримидиндигидрогеназу, которая осуществляет биотрансформацию 5-фторурацила и капецитабина до неактивных метаболитов).

Частота носительства аллельного G735A гена DPYD в российской популяции составляет 0,69 %, что сопоставимо с другими европейскими этническими группами.

Ассоциации между выявляемыми аллельными вариантами (полиморфизмами) генов с изменениями фармакологического ответа - гомозиготное носительство полиморфного маркера G735A ассоциируется с замедлением биотрансформации 5-фторурацила и капецитабина, высокими значениями их концентрации в плазме крови и повышенным риском развития выраженных НЛР (прежде всего, нейротоксичности).

Алгоритм интерпретации результатов фармакогенетического тестирования:

o при выявлении генотипа AA по полиморфному маркеру G735A гена DPYD рекомендуется отказаться от применения 5-фторурацила и капецитабина из-за очень высокого риска развития выраженных НЛР;

o при выявлении генотипа GA по полиморфному маркеру G735A гена DPYD рекомендуется начинать лечение 5-фторурацилом и капецитабином с дозы, составляющей 50 % от регламентированной в инструкции по медицинскому применению.

Дигидропиримидиндегидрогеназа (ДПДГ) необходима для правильного метаболизма 5-фторурацила. Этот фермент характеризуется высоким полиморфизмом. Приблизительно 3-8 % пациентов имеют генетические вариации DPYD, которые обуславливают тяжелые токсические реакции - в редких случаях 5-фторурацил у таких людей даже в низкой дозе может привести к летальному исходу.

ДПДГ отвечает за восстановление урацила и тимидина, а также метаболизирует фторурацил, применяемый в составе комбинированной химиотерапии злокачественных новообразований многих органов. Низкая активность ДПДГ - причина осложнений лечения фторурацилом. Эта особенность наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Молекулярно-генетическими исследованиями выявлены мутации в гене, кодирующем синтез ДПДГ, наличие которых приводит к сниженной активности фермента и, следовательно, к повышенной чувствительности к фторурацилу. Распространенность мутантных гомозигот определена только в Японии. Она составляет 1:10000 населения. Гетерозиготы, по-видимому, также имеют сниженный уровень ферментов. Современные представления о генетическом полиморфизме ДПДГ позволяют рекомендовать внедрение фено- и генотипирования этого фермента в генетическую практику. Также необходимо подчеркнуть, что в инструкции по медицинскому применению капецитабина-Кселода® установленный дефицит ДПДГ (дигидропиримидиндегидрогеназы) как и для других фторпиримидинов является противопоказанием к применению данного лекарственного препарата [3, 10, 35, 36].

Применение фармакогенетического тестирования для подбора индивидуальной дозы 5-фторурацила и капецитабина регламентировано инструкциями по медицинскому применению ЛС, одобренными FDA, Министерством здравоохранения РФ. В то же время за рубежом нет рекомендаций от EMA по применению данного фармакогенетического теста.

Тест не включен в Практические рекомендации экспертов Европейского научного фонда по применению фармакогенетического тестирования (2011).

Однако он включен в систематический обзор, созданный экспертами Рабочей группы фармакогенетики Королевской голландской ассоциации фармацевтов (2011) [34].

С момента открытия Центра персонализированной медицины на базе ГБУ РС (Я) "Республиканская больница № 3" в г. Якутске фармакогенетическое тестирование широко применяется на территории республики. Начаты и продолжаются исследования по фармакогенетическому тестированию на 5-фторурацил и капецитабин. Проведение данных исследований и полученные результаты являются жизненной необходимостью для пациентов республики, учитывая их этнические особенности, высокую частоту смешенных браков, тяжелые климатогеографические условия проживания. Определение индивидуального генотипа у конкретного пациента позволит оптимизировать фармакотерапию, использование эффективных доз препарата, спрогнозированных на знании типа биотрансформации определённого больного, позволит сократить время достижения высокого фармакотерапевтического эффекта и уменьшить проявления нежелательных побочных реакций. Полученные результаты станут основой проведения персонифицированной терапии рака молочной железы, что, безусловно, повысит продолжительность качественной жизни пациенток.

Персонализированный подход и применение фармакогенетического тестирования в клинической практике позволят врачу-онкологу индивидуально подходить к выбору лекарственных препаратов и их доз, обеспечивая максимально эффективную и безопасную фармакотерапию, минимизирует частоту проявления побочных явлений за счет их прогнозирования.

Литература

1. 1. Бабанина Н.В. Опыт применения адеметионина у онкологических пациентов, получающих противоопухолевое лечение // Лечащий врач. - 2013. - № 2. - С. 62-64.
2. 2. Всероссийская перепись населения 2010 г. [Электронный ресурс] / Том 4. Раздел II, 11. Численность населения России, федеральных округов, субъектов Российской Федерации, городских округов, муниципальных районов, городских и сельских поселений. - Режим доступа: http://www.gks.ru/free_doc/new_site/perepis2010.
3. 3. Генетический паспорт - основа индивидуальной предиктивной медицины / Под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. - С. 206-208.
4. 4. Дьяченко С.В., Слободенюк Е.В. Фенотип ацетилирования как прогностический критерий клинического течения острых внебольничных пневмоний у детей // Материалы межрегиональной научно-практической конференции "Актуальные проблемы педиатрии". - Уфа, 2007. - С. 116-118.
5. 5. Корман Д.Б. [Электронный ресурс]: Противоопухолевыепрепараты, применяемые для лечения злокачественных опухолей: механизмы действия и фармакокинетика. Институт биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН. Лекция 4. Побочные явления при применении цитостатиков и механизмы их развития. - Режим доступа: http://www.oncology.ru/cathedra/lecture/lec/11.pdf.
6. 6. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2007 г. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. - 2009. - Т. 20, № 3 (Прил.1). - С. 52-90.
7. 7. Злокачественные новообразования в России в 2008 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. - М.: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Росмедтехнологии, 2010. - С. 4-5.
8. 8. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петрова. - М.: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" МЗ и СР РФ, 2011. - 260 с.
9. 9. Злокачественные новообразования в России в 2011 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ "МНИОИ им. П.А Герцена" Минздрава России, 2013. - 289 с.
10. 10. Шакирова И.Н. [Электронный ресурс]: Нейротоксичность современных цитостатиков / Материалы конгрессов и конференций. VI Российская онкологическая конференция. Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН. - М., 2002. - Режим доступа: http://www.rosoncoweb.ru/library/congress/ru/06/18.php.
11. 11. Инструкция по медицинскому применению препарата "Кселода".
12. 12. Кваша Е.А., Харькова Т.Л. Статистико-демографический анализ смертности от рака молочной железы в России // Вопросы статистики. - 2006. - № 8. - С. 25-33.
13. 13. Клиническая фармакология: национальное руководство / Под ред. Ю.Б. Белоусова, В.Г. Кукеса, В.К. Лепахина, В.И. Пертова. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2014. - 976 с.
14. 14. Клиническая фармакология: учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. - 4-е изд. перераб. и доп. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 1056 с.
15. 15. Кукес В.Г. Персонализированная медицина в клинической фармакологии // Биомедицина. - 2010. - Т. 1, № 3. - С. 22-24.
16. 16. Писарева Л.Ф., Одинцова И.Н., Иванов П.М., Николаева Т.И. Особенности заболеваемости раком молочной железы коренного и пришлого населения Республики Саха (Якутия) // Сибирский онкологический журнал. - 2007. - № 3. - С. 12-16.
17. 17. Лекарственная терапия опухолей / Под ред. М.Л. Гершановича и М.А. Бланка. - СПб.: NIKA, 2009. - 626 с.
18. 18. Лекарственная терапия рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой, М.Б. Степановой. - М.: Практика, 2014. - 284 с.
19. 19. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств (пособие для врачей) / Под редакцией А.Т. Бурбелло. - Медицинский факультет Санкт-Петербургского государственного университета. Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования. - СПб., 2008. - 56 с.
20. 20. Неблагоприятные побочные реакции лекарственных средств.
21. 21. Николаева Т.И. Рак молочной железы в условиях Крайнего Севера. Анализ эффективности онкологической помощи: автореф. дисс. … канд. мед. наук. - Томск, 2007. - 22 с.
22. 22. Официальная статистика Территориального органа федеральной службы государственной статистики по Республике Саха (Якутия) / Численность населения Якутии: [Электронный ресурс]. - Режим доступа:http://sakha.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_ts/sakha/ru/statistics/population.
23. 23. Приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 24.09.2012 № 1114 "Об утверждении Инструкции о проведении медицинской реабилитации пациентам после химиотерапевтического лечения": [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.levonevski.net/pravo/norm2013/num.
24. 24. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. - М.: Практическая медицина, 2005. - 695 с.
25. 25. Ряженов В.В., Горохова С.Г. Анализ заболеваемости раком молочной железы с учетом статуса HER2 на территории Российской Федерации //Современная онкология. - 2011. - Т. 13, № 3. - С. 19-22.
26. 26. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. - М.: МИА, 2004. - 303 с.
27. 27. Серия "Зарубежные практические руководства по медицине" № 13 Э. Чу, В. Де Вита-младший. Химиотерапия злокачественных новообразований. Пер. с англ. - М.: "Практика", 2008. - С. 17-21.
28. 28. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году / Под ред. Чиссова В.И., Старинского В.В., Петровой Г.В. - М.: ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена" Минздравсоцразвития России, 2011. - 188 с.
29. 29. Состояние онкологической помощи населению России в 2014 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ "НМИРЦ" Минздрава. России, 2015. - 236 с.
30. 30. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). Второй пересмотр. - М., 2013. - 86 с.
31. 31. Сычев Д.А. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов (рекомендации для практикующих врачей). - М., 2013. - 32 с.
32. 32. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика // под ред. В.Г. Кукеса, Н.П. Бочкова: учеб. пос. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 245 с.
33. 33. Сычев Д.А., Савельева М.И., Кукес В.Г. Проблема внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику: Медицинская генетика. - 2008. - № 1. - С. 21-27.
34. 34. Томский М.И., Иванов П.М., Киприянова Н.С. О статистике злокачественных новообразований в Республике Саха (Якутия). Якутск: ФГБУ "ЯНЦ КМП" СО РАМН. МЗ РС(Я). ГБУ РС (Я) "ЯРОД". ФГАОУ СВФУ им. М.К. Аммосова, 2014. - Режим доступа: www.sakha.gov.ru/special/sites/default/files/story/.
35. 35. Хохлов А.Л., Яворский А.Н., Игнатьев В.С. и др. Культура безопасности лекарственной терапии. - Ярославль: Ремдер, 2011. - С. 88 (30).
36. 36. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В., Аникусько Н.Ф. Молекулярные типы рака грудной железы, определенные на основе иммуногистохимических маркеров: клинико-биологические особенности и прогноз течения // Клиническая онкология. - 2012. - № 8. - С. 12-13.
37. 37. Stewart B., Klrihus P. IARC Press. - Lion, 2003. - P. 188-190.
38. 38. Weber W.W. Pharmacogenetic. - Oxford: Oxford University Press, 1997.
39. 39. The Pharmacological Basis of Therapeutics / Eds. A.G. Gilman, L.S. Goodman, A. Gilman. - New York, 1980. - 1841 p.
40. 40. Seeger J.D., Kong S.X., Schumock G.T. Characteristics associated with ability to prevent adverse-drug reactions in hospitalized patients // Pharmacotherapy. - 1998. - № 18 (6). - Р. 1284-1289.
41. 41. Muehlberger N., Schneeweis S., Hasford J. ADRs Monitoringt Pharmacoepidemiology and drug safety. - 1997. - № 6, Suppl. 3. - Р. 71-77.
42. 42. Johnson J.A., Bootman J.L. Drug-related morbidity and mortality. A cost-of-illness model // J. Arch. Intern. Med. - 1995, Oct. 9; 155 (18). - Р. 1949-1956.
43. 43. Innocenti F. Pharmacogenomics: Methods and Protocols (Methods in Molecular Biology). - Humana Press, 2005. - 224 p.
44. 44. Imai H., Kuroi K., Ohsumi S., et al. // Breast Cancer. - 2007. - Vol. 14, № 1. - P. 81-87.
45. 45. Ferlay J., et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int J Cancer. - 2015. - Vol. 136, № 5. - P. 359-386.