2019 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

В настоящее время фибрилляция предсердий (ФП) - наиболее часто встречаемая аритмия среди различных нарушений сердечного ритма и проводимости, в том числе и у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [9]. Столь пристальное внимание к ФП обусловлено тем, что эти больные имеют более высокий риск развития инсульта, сердечной недостаточности и преждевременной смерти, а также снижения качества жизни, в том числе и вследствие раннего нарушения когнитивных функций (КФ) [9, 15]. Согласно современным рекомендациям лечение ФП включает различные подходы к поддержанию синусового ритма или контролю над частотой желудочковых сокращений (ЧЖС), а также антикоагулянтную терапию для предотвращения тромбоэмболических осложнений [9]. Установлено, что контроль ритма желудочков и эффективная антикоагуляция не только способствуют увеличению продолжительности жизни, но и оказывают положительное влияние на ее качество у пациентов с ФП [9]. Одним из методов контроля за ЧЖС у больных с ФП, является имплантация постоянного частотно-адаптивного электрокардиостимулятора (ЭКС) [2]. У большинства людей с ФП рекомендован прием пероральных антикоагулянтов для профилактики инсульта, поскольку снижение риска инсульта приводит и к снижению риска неблагоприятных когнитивных последствий [9]. Наряду с этим и в достижении эффективной антикоагуляции значительно расширились возможности с появлением современных пероральных антикоагулянтов (ПОАК) [10]. В доступной литературе отсутствуют сведения о влиянии постоянной ЭКС на состояние КФ у больных с ФП в зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии.

Цель работы - сравнительная оценка состояния когнитивных функций (памяти, внимания, мышления и нейродинамики) у пациентов с ФП до и в разные сроки после имплантации постоянного ЭКС в зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии.

Материалы и методы

Оригинальное проспективное исследование, включающее 44 пациента (24 - 54,5 % мужчин и 20 - 45,5 % женщин, средний возраст - 65,5±2,5 года) с ИБС, осложненной постоянной или пароксизмальной формами ФП, потребовавшей имплантации постоянного ЭКС для контроля за ЧЖС. Набор пациентов осуществляли с сентября 2013 по август 2015 года. Все больные обследованы, оперированы и наблюдались в поликлинике и стационаре ФГБУ "Федеральный центр сердечно-сосудистой хирургии" Минздрава России г. Хабаровска. Критерии включения: ИБС, подтвержденная клиникой стенокардии, признаками ишемии при проведении Холтер-ЭКГ или перенесенным инфарктом миокарда; планируемая операция имплантации ЭКС; добровольное согласие больного на включение и проведение исследования; отсутствие критериев исключения. Критерии исключения: возраст старше 70 лет; наличие хронической ревматической болезни сердца с приобретенными пороками, постмиокардитический кардиосклероз, идиопатическое нарушение ритма и проводимости, наличие хронической сердечной недостаточности (ХСН) III ФК, 2 А стадии и выше, атеросклероза сонных артерий с гемодинамически значимыми стенозами и/или перенесенным острым нарушением мозгового кровообращения любого генеза; артериальная гипертензия (АГ) или постоянный прием антигипертензивных препаратов для контроля АД; злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, заболевания нервной системы (эпилепсия, тяжёлые черепно-мозговые травмы в анамнезе), психические заболевания, исходное снижение когнитивной функции умеренной и тяжёлой степени выраженности, определённое по краткой шкале оценки психического состояния (MMSE), отказ от начала или продолжения исследования. Показания к операции имплантации постоянного ЭКС устанавливались соответственно "Клиническим рекомендациям по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств" 2013 года [2]. С учетом рекомендаций пациентам с постоянной ФП был имплантирован ЭКС с изолированной желудочковой стимуляцией типа VVIR, с пароксизмальной - двухкамерной частотоадаптивный ЭКС типа DDDR. Все больные получали адекватную медикаментозную терапию согласно современным стандартам лечения ИБС, а также антикоагулянты. В зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии (АКТ) больные с ФП были разделены на 2 группы: группа, принимающая варфарин с поддержкой МНО от 2 до 3 (28 человек - 63,6 %) и группа, принимающая ПОАК (16 человек - 36,4 %). В данной группе 12 (75 %) больных принимали ривароксабан - 20 мг/сут., 2 (12,5 %) - апиксабан - 5 мг два раза/сут. и 2 (12,5 %) - дабигатран - 75 мг два раза/сут. Контрольную группу составили 19 пациентов со стабильной ИБС и синусовым ритмом, средний возраст - 63,2±4,9 года, мужчин - 13 (68,4 %), женщин - 6 (31,6 %). Работа одобрена локальным этическим комитетом при ФГБОУ ВО "ДВГМУ" Минздрава России в соответствии с положением Хельсинской декларации по вопросам медицинской этики и на основании ст. 43 "Основ законодательства Российской Федерации об охране здоровья граждан" в редакции законов от 02.03.1998 г. № 30-ФЗ, от 20.12.1999 г. № 214-ФЗ соответствует общепринятым нормам морали, требованию соблюдения прав, интересов и личного достоинства лиц, принимавших участие в исследовании, и не представляет риска для участников. Все включенные пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании.

Для оценки состояния КФ был использован психофизиологический программно-аппаратный комплекс "Status PF", разработанный Кемеровским государственным университетом (свидетельство № 2001610233 об официальной регистрации Российского агентства по патентам и товарным знакам), который прошел проверку и успешно применяется у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниям [4]. Оценивали показатели зрительной памяти (ЗП) "тест запоминания 10 чисел" - на экране последовательно появляются 10 различных чисел, которые пациент должен запомнить и воспроизвести в любой последовательности; "тест запоминания 10 слов" - аналогично. Показатели слуховой памяти (СП): "тест запоминания 10 чисел" - последовательно проговариваются 10 различных чисел, которые пациент должен запомнить и воспроизвести в любой последовательности; "тест запоминания 10 слов" - аналогично. Объем внимания (ОВ, в баллах) - с помощью матрицы размером 5?5 см, в определенных участках которой в течение 1 секунды появлялось разное количество крестиков (исходное количество задается пользователем). Пациенту необходимо запомнить расположение крестиков и затем указать с помощью стрелок. Исследование мышление (в баллах): простые аналогии (ПА) - из списка подобрать слово, взаимосвязанное с данными, всего 30 заданий; сложные аналогии (СА) - включает 20 пар слов, задача пациента определить отношение между словами в паре, затем найти аналог и выбрать пару слов с такой же логической связью. Оценка показателей нейродинамики: простая зрительно - моторная реакция (ПЗМР), заключающаяся в определение времени (минимальная экспозиция и средняя экспозиция, в мс) реакции правой руки на каждый из 30 раздражителей (слово). Оценивали личностную (ЛТ) и реактивную (ситуационную) тревожности (РТ) - тест Спилбергера - Ханина. Тестирование осуществляли после ночного сна в утренние часы до постановки ЭКС, на 5-7-й день (первоначальное) и на 30-40-й день (повторное) после имплантации ЭКС.

Сравнительный анализ частоты распределения оцениваемых показателей и равенства дисперсий изучаемых признаков проводился с помощью пакетов статистических программ Statistica 6.0. Нормальность распределения оценивали при помощи критерия Колмогорова-Смирнова. Использовали вычисление средних величин и стандартных ошибок. Определение связи между изучаемыми величинами - методом корреляционного анализа по Спирмену. Равенство дисперсий при наличии ненормального распределения, а также малое число совпадений в сравниваемых группах значений признака определило в качестве основного критерия U-критерий Манна - Уитни и точного критерия Фишера. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался р<0,05.

Результаты и обсуждение

Обе группы пациентов с ФП были сопоставимы по возрасту между собой (65,5±2,6 и 66,3±2,8 лет) и группой контроля (63,2±4,9 лет). В группе варфарина мужчин было 16 (57,1 %), женщин - 12 (42,9%), в группе ПОАК - по 8 (50 %) лиц каждого пола, в контроле - 13 (68,4 %) мужчин и 6 (31,6 %) женщин. Гендерный состав по группам значимо не различался. В группе варфарина 10 (35,7 %) больных имели постоянную и 18 (64,3 %) - постоянную формы ФП, в группе ПОАК - 7 (43,7 %) и 9 (56,3 %) соответственно. Длительность приема варфарина или НОАК у каждого пациента из сравниваемых групп составила не менее 6 месяцев.

Изучение состояние КФ показало, что исходно, до имплантации ЭКС у пациентов обеих групп были снижены показатели ЗП на числа и слова по сравнению с группой контроля, и они не различались между собой. На 5-7-й день после установки ЭКС в каждой группе наблюдали достоверный рост ЗП на числа и тенденцию к росту на слова. При этом оцениваемые параметры ЗП не различались между собой и контролем. При повторном тестировании на 30-40-й день у больных, принимающих варфарин, происходило значимое снижение оба показателя ЗП по сравнению с предыдущими данными и они стали достоверно меньше контроля. В группе, получавших ПОАК, параметры ЗП не изменились и совпадали с контролем (табл. 1).

В группе варфарина исходно СП на слова была достоверно ниже, чем в контроле. На 5-7-й день тестирования показатели СП на числа и слова не различались между собой и контролем. Повторное обследование показало, что в группе, получавших варфарин вновь происходило значимое снижение СП на числа и слова и они были достоверно меньше, чем в контроле, а СП на числа и чем в группе, получавших ПОАК.

Аналогичная динамика у пациентов, получающих варфарин, наблюдалась и со стороны ОВ. В группе, лечившихся ПОАК, указанный показатель не отличался от контроля (табл. 2).

Исходно у больных с ФП получавших варфарин были снижены оба показателя мышления по отношению к контролю, а СА и к группе, принимавших ПОАК. На 5-7-й день после имплантации ЭКС в группе ПОАК происходил достоверный рост ПА, в группе варфарина - только тенденция к росту и ПА были значимо меньше, чем в группе ПОАК. При повторном тестировании на 30-40-е сутки оба показателя мышления в группе ПОАК были достоверно выше, чем в группе варфарина (табл. 3).

До установки ЭКС пациентам обеих групп требовалось достоверно больше времени min экспозиции при проведении теста ПЗМР, чем в контроле. В группе варфарина это относилось и ко времени средней экспозиции. На 5-7-й день после имплантации ЭКС указанные временные параметры ПЗМР в обеих группах не различались между собой и контролем. При повторном тестировании только в группе варфарина вновь увеличилось время min экспозиции при проведении ПЗМР и оно значимо превышало аналогичное время в группе ПОАК и контроле (табл. 4).

В марте 2018 года был опубликован совместный консенсус "Европейской ассоциации ритма сердца (EHRA), Общества сердечного ритма (HRS), Азиатско-Тихоокеанского общества сердечного ритма (APHRS) и Латиноамериканского общества сердечного ритма (LAHRS) по поводу аритмий и КФ: какая наилучшая практика?" В документе шла речь о подходах к диагностике и тактике лечения когнитивных нарушений у пациентов с различными видами нарушений ритма и проводимости [7]. Основные результаты, представленные в данном документе, касающиеся оценки состояния КФ, были получены у пациентов с аритмиями при применении медикаментозной терапии, без имплантации постоянного ЭКС. Большой раздел в этом документе отведен анализу КФ у пациентов с ФП, как наиболее часто встречающейся и изученной аритмией [7]. Известно, что ФП является одной из ведущих причин системных тромбоэмболических осложнений, наиболее опасное из которых церебральная эмболия с развитием ишемического инсульта, который сам по себе способствует снижению КФ у данной категории пациентов [5, 13, 15]. Кроме этого, важнейшим фактором риска когнитивного дефицита у них служит пожилой возраст как таковой, учитывая большую распространенность и заболеваемость ФП с увеличением возраста, а также общую ассоциацию ФП с различными сопутствующими заболеваниями, в первую очередь АГ [5]. Наряду с этим, в ряде проспективных когортных исследований и метаанализов последних лет представлены данные о ФП как независимом предикторе возникновения когнитивных расстройств у больных даже без явного инсульта в анамнезе [5, 7, 13]. Показано, что у лиц старше 70 лет, появление ФП увеличивало риск развития когнитивного дефицита в среднем в 3,5 раза и это с учетом, пола, образования, курения, употребления алкоголя, сахарного диабета, АГ, величины систолического АД, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности [11].

Учитывая перечисленное, в представленное исследование мы не включали не только пациентов с любым цереброваскулярным заболеванием в анамнезе, но и с наличием АГ, СД, а также возраста старше 70 лет, что позволяло минимизировать влияние указанных факторов на формирование когнитивного дефицита. В связи с последним условием в целом общая группа пациентов с ФП была небольшой, поскольку наиболее частой причиной возникновения ФП служит именно АГ [9]. Ранее нами было показано, что у пациентов с ФП исходно, в целом по все группе имел место легкий когнитивный дефицит по шкале оценки психического статуса (MMSE), кроме того, что снижение КФ преобладало у больных с постоянной формой ФП, по сравнению с пароксизмальной [3]. Необходимо подчеркнуть, что в настоящем исследовании процент лиц с постоянной и пароксизмальной формами ФП в каждой их групп был сопоставим, это же касалось возраста и гендерной составляющей. Принципиальная разница между двумя группами пациентов с ФП была в используемой антикоагулянтной терапии. Мы подтвердили тот факт, что у пациентов с ФП имел место более низкий когнитивный статус, в отличие от лиц с синусовым ритмом. Полагают, что причинами снижения КФ у пациентов с ФП могли быть небольшие микроэмболизации с развитием немых инфарктов мозга и/или бессимптомная церебральная микрокровоточивость при антикоагулянтной терапии, в первую очередь варфарином, с последующей потерей объема головного мозга [12, 6, 14], а также церебральная гипоперфузия вследствие нерегулярного ритма [12].

Вместе с тем, несмотря на то, что в целом у пациентов с ФП было выявлено когнитивное снижение, в той группе больных, которые принимали варфарина, отдельных показатели памяти, внимания, мышления и нейродинамики были значимо хуже, чем в группе больных, принимающих ПОАК, преимущественно ривароксабан. Возможно, это было обусловлено тем, что, несмотря на прием антикоагулянтов, у пациентов на фоне приема варфарина, устойчивая и стабильная гипокоагуляция не всегда достигалась, в отличие от группы с ПОАК. Установлено, что для адекватной терапии варфарином важно не только достичь требуемого интервала МНО, но и находится в его терапевтическом диапазоне не мене 70-80 % времени. Показана прямая зависимость между величиной времени нахождения в терапевтическом диапазоне МНО и частотой развития деменции [6]. При это важно отметить, что как недостаточная, так и избыточная антикоагуляция на фоне терапии варфарином ухудшает состояние КФ [11]. Современные ПОАК по своему механизму действия лишены указанных недостатков варфарина и способны создавать у пациентов с ФП более стабильное состояние гипокоагуляции, в связи с чем, их применение во всем мире неуклонно возрастает [5]. В недавно опубликованной работе был сопоставлен риск развития деменции между пациентами с ФП, принимающих варфарин или ПОАК и показано, что достоверно реже деменция была обнаружена среди пациентов, получавших ПОАК [8].

Необходимо отметить, что имеется весьма ограниченное количество работ посвященных влиянию постоянной ЭКС на состояние КФ, в основном у лиц с постоянной ФП [1]. Поэтому следующая отличительная особенность нашей работы заключалась в том, мы провели сравнительный анализ не только исходного когнитивного статуса у лиц с ФП в зависимости от используемой АКТ, но и сделали попытку оценить влияние на него постоянной ЭКС в разные сроки после его имплантации. Так в ближайшие сроки после установки ЭКС, на 5-7-й день, улучшение исследуемых параметров КФ мы наблюдали в обеих сравниваемых группах пациентов с ФП, независимо от используемой АКТ. Возможно, это было обусловлено тем, что навязанный девайсом стойкий правильный ритм улучшал состояние центральной гемодинамики, что приводило к более эффективной церебральной перфузии и, таким образом, способствовало улучшению КФ [6]. Необходимо подчеркнуть, что у наших пациентов были выявленные легкие когнитивные нарушения, на которые могло оказать положительное влияние улучшение мозгового кровотока. При повторном обследовании через 30-40 дней вновь было отмечено снижение отдельных параметров памяти, внимания, мышления и нейродинамики, преимущественно в группе лиц, принимающих варфарин. Таким образом, несмотря на имевшую место в обеих группах адекватную гемодинамику, обеспеченную эффективной кардиостимуляцией, имевшие первоначально различия в состоянии КФ в двух сравниваемых группах больных с ФП сохранялись. Следовательно, современные ПОАК, в нашем случае преимущественно ривароксабан, за счет более эффективной и равномерной гипокоагуляции, способствовал и более лучшему сохранению КФ у данной категории пациентов с ФП.

Кроме того, в целом у всей группы пациентов с ФП до имплантации ЭКС имел место высокий уровень ситуационной тревожности (СТ) по сравнению с контролем (25,2±1,2 и 21,6±1,4, р=0,047) [3], преимущественно за счет группы пациентов, принимавших ПОАК, по сравнению с контролем и группой варфарина и (28,5±2,2, р=0,01, 23,1±1,6, р₁=0,046). При повторном обследовании на 30-40-й день у пациентов, принимавших ПОАК, наблюдали снижение СТ по отношению к исходному состоянию (20,6±1,2, р=0,001), и она не отличалась от группы варфарина (р=0,197) и контроля (р=0,595). При этом по результатам корреляционного анализа, низкие показатели тревожности именно у пациентов, принимавших НОАК, способствовали положительному влиянию на КФ (СТ/СПслова r=-0,4048, р<0,05; СТ/ПА r=-0,6172, р<0,01; СТ/СА r=-0,7141, р<0,05).

Данная работа, безусловно, носит определённые ограничения, в первую очередь из-за малого количества включенных в нее пациентов и небольшого периода наблюдения. Вместе с тем, полученные результаты представляют несомненный интерес и требуют дальнейших исследований.

Выводы

1. Сравнительное исследование оценки состояния КФ у пациентов с ИБС и ФП в зависимости от вида принимаемой антикоагулянтной терапии показало, что как в группе принимающих варфарин, так и в группе использующих ПОАК имел место когнитивный дефицит, в большей степени выраженный у больных, принимающих варфарин.

2. В ранние сроки (5-7-й день) после установки постоянного ЭКС происходило улучшение отдельных показателей когнитивных функций в обеих группах пациентов, что могло быть обусловлено улучшением системной и церебральной гемодинамики.

3. В отдаленные сроки (30-40-й день) у пациентов, принимающих варфарин, вновь наблюдалось снижение отдельных параметров КФ, по сравнению с группой ПОАК.

Литература

1. 1. Ефимова Н.Ю., Чернов В.И., Ефимова И.Ю. и др. Влияние имплантации электрокардиостимулятора на когнитивную дисфункцию у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий: взаимосвязь с церебральной перфузией // Вестник аритмологии. - 2008. - № 54. - С. 15-19.
2. 2. Клинические рекомендации по проведению электрофизиологических исследований, катетерной абляции и применению имплантируемых антиаритмических устройств. - М.: ООО "ИНТРЕНД", 2013. - 597 с.
3. 3. Скопецкая С.А., Давидович И.М., Неаполитанская Т.Э. Состояние когнитивных функций у пациентов с пароксизмальной и постоянной формами фибрилляции предсердий исходно и в разные сроки после имплантации постоянного электрокардиостимулятора // Вестник аритмологии. - 2016. - № 85. - С. 34-40.
4. 4. Тарасова И.В., Трубникова О.А., Кухарева И.Н. Методические подходы к диагностике послеоперационной когнитивной дисфункции в кардиохирургической клинике // Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2015. - № 4. - С. 73-78.
5. 5. Alonso A., Arenas de Larriva A.P. Atrial Fibrillation, Cognitive Decline And Dementia // Eur Cardiol J. - 2016. - Vol. 11 (1). - P. 49-53.
6. 6. Bunch T.J., May H.T., Bair T.L., et al. Atrial Fibrillation Patients Treated With Long-Term Warfarin Anticoagulation Have Higher Rates of All Dementia Types Compared With Patients Receiving Long-Term Warfarin for Other Indications // J Am Heart Assoc. - 2016. - Vol. 5 (7). - e003932.
7. 7. Dagres N., Chao T.F., Fenelon G., et al. European Heart Rhythm Association (EHRA)/Heart Rhythm Society (HRS)/Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS)/Latin American Heart Rhythm Society (LAHRS) expert consensus on arrhythmias and cognitive function: what is the best practice? // Heart Rhythm. - 2018. - P. e1-e24.
8. 8. Jacobs V., May H.T., Bair T.L., et al. Long-Term Population-Based Cerebral Ischemic Event and Cognitive Outcomes of Direct Oral Anticoagulants Compared With Warfarin Among Long-term Anticoagulated Patients for Atrial Fibrillation // Am J Cardiol. - 2016. - Vol. 118 (2). - P. 210-214.
9. 9. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D., et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS // Eur Heart J. - 2016. - Vol. 37 (38). - P. 2893-2962.
10. 10. Lippil G., Mattiuzzi C., Cervellin G., et al. Direct oral anticoagulants: analysis of worldwide use and popularity using Google Trends // Ann Transl Med. - 2017. - Vol. 5 (16). - P. 322-330.
11. 11. Marinigh R., Lip G.Y.H., Fiotti N., et al. Age as a risk factor for stroke in atrial fibrillation patients implications for thromboprophylaxis: Implications for thromboprophylaxis // J Am Coll Cardiol. - 2010. - Vol. 56. - P. 827-837.
12. 12. Scarsoglio S., Saglietto A., Anselmino M. Alteration of cerebrovascular haemodynamic patterns due to atrial fibrillation: an in silico investigation // J R Soc Interface. - 2017. - Vol. 14 (129). - P. 170-180.
13. 13. Singh-Manoux A., Fayosse A., Sabia S., et al. Atrial fibrillation as a risk factor for cognitive decline and dementia // Eur Heart J. - 2017. - Vol. 38 (34). - P. 2612-2618.
14. 14. Stefansdottir H., Arnar D.O., Aspelund Th., еt al. Atrial fibrillation is associated with reduced brain volume and cognitive function independent of cerebral infarcts // Stroke. - 2013. - Vol. 44 (4). - P. 1020-1025.
15. 15. Udompanich S., Lip G.Y., Apostolakis S., et al. Atrial fibrillation as a risk factor for cognitive impairment: a semi-systematic review // Q J Med. - 2013. - Vol. 106. - P. 795-802.