2019 год № 1

Фармакология и фармация

УДК 616-085:617.5

Т.В. Кан, В.А. Доровских, Н.В. Симонова, Р.А. Анохина, М.А. Штарберг, А.Ч. Кан

Антиоксидантная активность препарата реамберин в комплексном лечении черепно-мозговой травмы

Амурская государственная медицинская академия, 675000, ул. Горького, 95, тел. 8-(4162)-31-90-09, г. Благовещенск

Контактная информация: Н.В. Симонова, e-mail: simonova.agma@yandex.ru

Резюме:

Изучена антиоксидантная активность реамберина у пациентов с черепно-мозговой травмой: 13 больных на фоне стандартной терапии получали препарат реамберин (НТФФ "ПОЛИСАН", Санкт-Петербург, Россия) внутривенно капельно 400 мл 1,5 % раствора для инфузий со скоростью до 90 капель/мин. (1 - 4,5 мл/мин.) 1 раз в сутки; 10 пациентов (контрольная группа) получали только стандартную терапию. Эффективность препарата оценивали по содержанию гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и активности основных компонентов антиоксидантной системы (церулоплазмина, витамина Е) в крови пациентов. Введение пациентам реамберина способствовало достоверному снижению в плазме крови гидроперекисей липидов на 7 %, диеновых конъюгатов - на 6 %, малонового диальдегида - на 12 % (р<0,05) по сравнению с больными в контрольной группе. При анализе влияния сукцинатсодержащего препарата на активность компонентов антиоксидантной системы было установлено, что содержание церулоплазмина в крови было выше аналогичного показателя у пациентов контрольной группы на 16 %, витамина Е - на 9 % (р<0,05). Таким образом, включение реамберина в схему лечения пациентов с черепно-мозговой травмой следует считать патогенетически обоснованным, клинически оправданным и перспективным.

Ключевые слова:

реамберин, черепно-мозговая травма, перекисное окисление липидов, гидроперекиси липидов, диеновые конъюгаты, малоновый диальдегид, антиоксидантная система, пациенты

T.V. Kan, V.A. Dorovskikh, N.V. Simonova, R.A. Anokhina, M.A. Shtarberg, A.Ch. Kan

Antioxidant activity of reamberin in the complex treatment of traumatic brain injury

Amur state medical academy, Blagoveschensk

Summary:

The authors studied the antioxidant activity of reamberin in patients with traumatic brain injury: 13 patients with standard therapy received the medication reamberin (Polysan, St. Petersburg, Russia) intravenously 400 ml of the solution for infusion of 1,5 % at a rate of 90 drops/min (1-4,5 ml/min) once a day; 10 patients (control group) received only standard therapy. Efficacy was evaluated by the content of lipid hydroperoxides, diene conjugates, malonic dialdehyde and activity of the major components of the antioxidant system (ceruloplasmin, vitamin E) in blood of patients. The introduction of reamberin to patients resulted in a significant decrease in plasma lipid hydroperoxides to 7 %, diene conjugates - to 6 %, malonic dialdehyde - to 12 % compared to the patients in the control group. While analyzing the effect of the succinate containing medication on the activity of components of antioxidant system it was found out that the levels of ceruloplasmin in the blood was higher than in patients of control group in 16 %, vitamin E - 9 %. Thus, the inclusion of reamberin in the treatment of patients with acute traumatic brain injury should be considered as pathogenically and clinically justified and promising.

Key words:

reamberin, traumatic brain injury, lipid peroxidation, lipid hydroperoxides, diene conjugates, malonic dialdehyde, antioxidant system, patients

Введение

Травма остается одной из ведущих причин смертности и инвалидизации населения [1, 13]. Наиболее тяжелыми видами травм являются множественные и сочетанные повреждения [14]. Актуальной задачей реаниматологии является поиск эффективных препаратов, способствующих поддержанию адаптивных реакций в течении травматической болезни и улучшающих исходы травмы [4].

Известно, что в основе формирования различных клинических нозологических форм лежат патологические процессы, развивающиеся по общим закономерностям, независимым от причины и локализации повреждения, а во многих случаях - и этиологии патологического процесса [3, 7, 10, 12]. Несмотря на специфику первичного повреждения, на решающих этапах патогенеза этих повреждений, в том числе повреждений центральной и периферической нервной системы, возникает гипоксия клеток и тканей, в основе которой лежит недостаточность главной клеточной энергообразующей системы - процессов митохондриального окислительного фосфорилирования [6, 15]. Дефицит энергии, в свою очередь, активирует свободнорадикальное окисление в клетке, что является патогенетическим фактором, тесно связанным с энергетическим обеспечением клетки [9, 16]. В этих условиях поддержание активности сукцинатоксидазного звена, ФАД-зависимого звена цикла Кребса, позднее угнетающегося при гипоксии, возможно при условии наличия в митохондриях субстрата - сукцината, поэтому экзогенное пополнение в организме пула янтарной кислоты путем введения сукцинатсодержащих препаратов вполне обосновано и направлено на сохранение энергопродукции в клетке [5]. Препарат реамберин, созданный ООО "НТФФ "ПОЛИСАН" (Санкт-Петербург, Россия) на основе янтарной кислоты, обладает дезинтоксикационным, антиоксидантным и антигипоксантным действием, подтвержденным многочисленными доклиническими и клиническими исследованиями, что подчеркивает целесообразность изучения клинической эффективности реамберина при острой нейрохирургической патологии с учетом патогенетических аспектов гипоксии и активации процессов пероксидации при черепно-мозговой травме.

Цель исследования - изучение антиоксидантной активности реамберина у пациентов с черепно-мозговой травмой.

Материалы и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с "Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP)" (ОСТ № 42 - 511 - 99 от 29.12.98 г.), с положениями Хельсинской декларации и руководства по Надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Этического комитета ФГБОУ ВО АмГМА.

В исследование включено 23 пациента (21 мужчины и 2 женщины) в возрасте 40 (28; 52) лет с черепно-мозговой травмой (уровень утраты сознания по шкале комы Глазго (ШКГ) 9-14 баллов, без признаков отека мозга по данным КТ). Пациенты были разделены на 2 группы: больные контрольной (1-я) группы (10 человек) получали стандартное лечение согласно рекомендациям по лечению черепно-мозговой травмы [2, 11]. В исследуемой (2-я) группе (13 человек) комплекс стандартной терапии дополнен введением реамберина 1,5 % раствор для инфузий (ООО "НТФФ "ПОЛИСАН", Санкт-Петербург, Россия) внутривенно капельно 1 раз в день 400 мл раствора со скоростью до 90 капель/мин. (1-4,5 мл/мин.) ежедневно в течение 6 дней.

Критерии включения в исследование: возраст от 20 до 70 лет; наличие клинических и лабораторных признаков ушиба головного мозга, добровольное информированное согласие. Критерии исключения из исследования: уровень утраты сознания ниже 9 баллов по шкале комы Глазго (ШКГ), отек головного мозга, индивидуальная непереносимость препарата, тяжелые хронические заболевания в стадии декомпенсации, сопутствующая патология почек, беременность, период лактации.

Пациенты анализируемых групп контрольной (1-я) и исследуемой (2-я) сопоставимы по возрасту, статистически значимой разницы между группами по тяжести повреждения и по тяжести состояния при поступлении не было. При поступлении больные предъявляли жалобы на головную боль, тошноту, многократную рвоту, потерю памяти. У 35 % пациентов в неврологическом статусе наблюдался неврологический дефицит в зависимости от области повреждения, выражающийся в виде гемипарезов, нарушения речи, анизокории. Клиническая картина и данные инструментальных методов исследования свидетельствовали о наличии закрытой изолированной первичной черепно-мозговой травмы (ЧМТ). Тяжесть травмы соответствовала среднетяжелой ЧМТ (ушибу мозга средней степени тяжести), что подтверждено данными инструментальных методов исследования (КТ ГМ), свидетельствующими о наличии на снимках очагов в виде зон пониженной плотности, субарахноидальных кровоизлияний.

Все пациенты получали сопоставимый по объему курс интенсивного лечения согласно рекомендациям по лечению черепно-мозговой травмы [2, 11]. Содержание продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и основных компонентов антиоксидантной системы (АОС) в плазме крови пациентов определяли в динамике на 1-е (до лечения) и 7-е (после лечения) сутки госпитализации. Кровь для приготовления плазмы получали путем пункции кубитальной вены. Плазму отделяли от форменных элементов крови центрифугированием при 3000 об/мин. в течение 10 мин в первые 2 часа после взятия крови, консервировали и хранили до момента исследования при температуре -20 °С. Интенсивность процессов ПОЛ оценивали, исследуя содержание гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и основных компонентов АОС (церулоплазмина, витамина Е) в плазме крови пациентов по методикам, изложенным в ранее опубликованной нами работе [8]. Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica v. 6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

В результате проведенных исследований было установлено, что в группе пациентов, получавших стандартную терапию черепно-мозговой травмы, содержание гидроперекисей липидов на II этапе (после лечения) достоверно ниже аналогичного показателя на I этапе (до лечения) на 9 % (р<0,05), диеновых конъюгатов - на 12 % (р<0,05), малонового диальдегида - на 8 % (табл. 1, 2). В группе пациентов с ушибом головного мозга, получавших на фоне стандартной терапии реамберин, уровень гидроперекисей липидов в сравнении с показателем до лечения был достоверно ниже на 12 % (р<0,05), диеновых конъюгатов - на 10 %, малонового диальдегида - на 18 % (р<0,05). Важно отметить, что на II этапе содержание гидроперекисей липидов в крови пациентов на фоне стандартной терапии, дополненной реамберином, было ниже на 7 % относительно пациентов, получавших стандартную терапию без реамберина, диеновых конъюгатов - на 6 %, малонового диальдегида - на 12 % (р<0,05).

Таблица 1. Содержание первичных продуктов ПОЛ (нмоль/мл) в крови больных c ушибом головного мозга на фоне стандартной и оптимизированной терапии (М±m)
Группы пациентов	Этап исследований	Гидроперекиси липидов	Диеновые конъюгаты
I группа - стандартная терапия	I этап (до лечения)	40,5±0,8	48,3±0,9
I группа - стандартная терапия	II этап (после лечения)	37,1±0,7*	42,8±0,8*
II группа - стандартная терапия + реамберин	I этап (до лечения)	39,1±1,3	44,8±1,6
II группа - стандартная терапия + реамберин	II этап (после лечения)	34,7±0,6*	40,4±1,2, Р>0,05

Примечание. * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами на I этапе исследования (до лечения).

Таблица 2. Содержание малонового диальдегида (нмоль/мл) в крови больных с ушибом головного мозга на фоне стандартной и оптимизированной терапии (М±m)
Группы пациентов	Этап исследований	Малоновый диальдегид
I группа - стандартная терапия	I этап (до лечения)	5,7±0,2
I группа - стандартная терапия	II этап (после лечения)	5,3±0,2, р>0,05
II группа - стандартная терапия + реамберин	I этап (до лечения)	5,7±0,2
II группа - стандартная терапия + реамберин	II этап (после лечения)	4,7±0,1, *

Примечание. * - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами на I этапе исследования (до лечения); ** - достоверность различия показателей по сравнению с пациентами, получавшими стандартную терапию без реамберина на II этапе исследования (после лечения).

Анализируя состояние антиоксидантной системы (таблица 3), было установлено, что на фоне стандартной терапии в крови пациентов с ушибом головного мозга уровень церулоплазмина на II этапе (после лечения) был достоверно выше аналогичного показателя на I этапе (до лечения) на 16 % (р<0,05), витамина Е - на 9 % (р<0,05). Сравнивая данные показатели в группе пациентов, получавших на фоне стандартной терапии реамберин, было констатировано достоверное увеличение содержания церулоплазмина на 20 % (р<0,05), витамина Е - на 13 % (р<0,05). На II этапе исследования в условиях использования реамберина уровень церулоплазмина был выше на 16 % (р<0,05) относительно аналогичного показателя в группе пациентов, получавших стандартную терапию без реамберина, витамина Е - на 9 % (р<0,05).

Таблица 3. Содержание компонентов АОС (мкг/мл) в крови больных с ушибом головного мозга на фоне стандартной и оптимизированной терапии (М±m)
Группы пациентов	Этап исследований	Церулоплазмин	Витамин Е
I группа - стандартная терапия	I этап (до лечения)	19,2±0,9	40,6±1,1
I группа - стандартная терапия	II этап (после лечения)	22,3±0,8 р>0,05	44,4±0,8*
II группа - стандартная терапия + реамберин	I этап (до лечения)	21,5±0,5	42,9±1,2
II группа - стандартная терапия + реамберин	II этап (после лечения)	25,8 ± 0,7, *	48,6 ± 1,0, *

Таким образом, подтверждена клиническая эффективность реамберина в коррекции процессов ПОЛ биомембран у пациентов с черепно-мозговой травмой, что дает основание рекомендовать реамберин к включению в комплексную терапию острой нейрохирургической патологии.

Выводы

1. Подтверждена возможность коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови пациентов с черепно-мозговой травмой введением сукцинатсодержащего препарата реамберин.

2. Внутривенное капельное введение больным с черепно-мозговой травмой реамберина в составе комплексной терапии достоверно увеличивает активность основных компонентов АОС (церулоплазмина и витамина Е) и снижает содержание вторичного продукта пероксидации малонового диальдегида в сравнении с пациентами контрольной группы.

Литература

1. Амчеславский В.Г. Черепно-мозговая травма: методическое пособие. - М., 2011. - 48 с.
2. Кондратьев А.Н. Неотложная нейротравматология. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 192 с.
3. Ландышев Ю.С., Доровских В.А., Авдеева Н.В., Маркина О.И. Руководство для практических врачей по современным методам диагностики, лечения и профилактики бронхиальной астмы. - Благовещенск, 2001. - 89 с.
4. Лебедева Е.А., Куртасов А.А., Белоусова М.Е., Немкова З.А., Каминский М.Ю., Попов Р.В., Трофимович С.Л. Клиническая эффективность включения цитофлавина в комплекс интенсивного лечения пациентов с сочетанной черепно-мозговой травмой // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2014. - Т. 77, № 4. - С. 42-44.
5. Новиков В.Е., Левченкова О.С. Новые направления поиска лекарственных средств с антигипоксической активностью и мишени для их действия // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2013. - Т. 76, № 5. - С. 37-47.
6. Оковитый С.В., Шуленин С.Н., Смирнов А.В. Клиническая фармакология антигипоксантов и антиоксидантов. - СПб.: ФАРМиндекс, 2005. - 72 с.
7. Симонов В.А., Симонова Н.В. Способы коррекции перекисного окисления липидов при беломышечной болезни животных. - Красноярск, 2006. - 196 c.
8. Симонова И.В., Доровских В.А., Симонова Н.В., Штарберг М.А. Неспецифическая профилактика острых респираторных заболеваний у детей ясельного возраста // Дальневосточный медицинский журнал. - 2009. - № 3. - С. 56-58.
9. Симонова Н.В. Фитопрепараты в коррекции процессов перекисного окисления липидов биомембран, индуцированных ультрафиолетовым облучением: автореф. дисс. … д-ра биол. наук. - Благовещенск, 2012. - 46 с.
10. Симонова Н.В., Доровских В.А., Штарберг М.А. Адаптогены в коррекции процессов перекисного окисления липидов биомембран, индуцированных воздействием холода и ультрафиолетовых лучей // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2011. - № 40. - С. 66-70.
11. Царенко С.В. Нейрореаниматология. Интенсивная терапия черепно-мозговой травмы. - М: Медицина, 2006. - 352 с.
12. Aldini G., Yeum Kyung-Jim, Niki E., Russel R. Biomarkers for antioxidant defense and oxidative damage. - Medical, 2011. - 380 p.
13. Decuypere M., Klimo P. Spectrum of traumatic brain injury from mild to severe // Surg. Clin. North. Am. - 2012. - Vol. 92 (4). - Р. 939-957.
14. Dulton R.P., Stansbury L.G., Leone S. J. Trauma mortality in mature trauma systems: are we doing better? An analysis of trauma mortality patterns // Trauma. - 2010. - Vol. 69 (3). - Р. 620-626.
15. Niizuma K., Endo H., Chan P. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction as determinants of ischemic neuronal death and survival // J. Neurochem. - 2009. - Vol. 109. - P. 133-138.
16. Pratt D.A., Tallman K.A., Porter N.A. Free radical oxidation of polyunsaturated lipids: New mechanistic insights and the development of peroxyl radical clocks // Acc. Chem. Res. - 2011. - Vol. 44, № 6. - P. 458-467.