2019 год № 2

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Плацентарная недостаточность (ПН) является одной из важнейших проблем современного акушерства и перинатологии. Ключевым звеном в развитии ПН является нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения, в основе которого заложены патологические морфофункциональные изменения сосудистой системы и ее компонентов. В настоящее время большое внимание акушеров привлечено к проблеме тромбофилии, имеющей отношение к диагностике и лечению предтромботических состояний, среди которых микротромбообразование в системе микроциркуляции (МЦ) лежит в основе многих видов акушерской патологии [3].

Под тромбофилией понимают патологическое состояние организма, характеризующееся повышенной склонностью к внутрисосудистому тромбообразованию в следствие наследственных или приобретённых нарушенияй в системе гемостаза. Выделяют генетические, приобретённые и ятрогенные формы тромбофилий. Женщины с приобретённой и наследственной тромбофилией составляют группу высокого риска тромботических и гестационных осложнений, таких как: привычная потеря беременности раннего срока; синдром потери плода; преэклампсии (ПЭ); преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты (ПОНРП); проявлений внутриутробной гипоксии и синдрома задержки роста плода [4, 8, 10, 12].

Беременность может способствовать проявлению генетического дефекта, так как при ней развиваются следующие особенности: повышение коагуляционного потенциала крови; подавление фибринолиза; снижение содержания и активности естественных антикоагулянтов крови; повышение функциональной активности тромбоцитов. Эти изменения, имея важное значение для предотвращения кровотечения в родах, при наличии врожденной генетической предрасположенности к развитию тромбозов, провоцируют возникновение сосудистой катастрофы в сосудах плаценты в связи с развитием микротромбообразования. Низкое сосудистое сопротивление в плаценте и медленный кровоток в них являются ключевым моментом в обеспечении хорошего кровоснабжения хориона и плода, но при этом создаются условия высокого риска тромбообразования. Таким образом беременность является уникальным тестом на наличие скрытой тромбофилии, при которой она манифестирует в виде типичных акушерских осложнений. Наряду с микротромбообразованием установлено неблагоприятное влияние тромбофилии на процессы инвазии и дифференцировки трофобласта, что в дальнейшем приводит к развитию плацентарной недостаточности (ПН) [4, 8, 13].

При тромбофилии готовность к развитию тромботической ситуации охватывает все сосудистые зоны организма беременной, приводя под час к развитию жизнеугрожающих состояний, таких как тромбоз магистральных сосудов и развитие НЕLLР-синдрома [4].

Диагностика ПН при тромбофилии во время беременности в основном строится на её клинических проявлениях и зачастую является запоздалой, не способной предотвратить неблагоприятный исход беременности. Рутинное исследование генетических факторов риска тромбофилии и параметров системы гемостаза в период беременности признается нецелесообразным [4, 6, 11].

Биомикроскопия сосудов бульбарной конъюнктивы (БМСБК) представляет собой метод не инвазивной, но при этом точной оценки состояния МЦ, состояние которой в свою очередь является отражением функции эндотелия сосудов, реологических свойств крови и её коагулянтной активности [2, 7, 9]. Состояние МЦ при беременности, осложненной развитием синдрома патологической гиперкоагуляции изучено в недостаточной степени.

Диагностика тромботической готовности у беременных, имеющих факторы высокого риска развития тромбофилии при условии использования антикоагулянтной терапии способна в значительной степени повлиять на исход беременности.

Цель исследования - разработка рациональной схемы профилактики гестационных осложнений у беременных с тромбофилией.

Материалы и методы

Для решения поставленной цели сформирована основная группа (ОГ) исследования из числа 66 беременных с установленным до наступления беременности или во время выявления нарушений в течение беременности в виде клинических проявлений ПН, признаков тромбофилии. Средний возраст беременных ОГ составил 25,2±3,7 года. Дополнительно обследованы 20 беременных сопоставимых с женщинами ОГ с неосложненным течением беременности, составившие группу сравнения (ГС). Исследование женщин ОГ и ГС выполнено в сроки беременности 28-34 недели, рекомендуемые для диагностики плацентарных нарушений и периода получения эффекта от проводимой терапии ПН.

Все женщины ОГ имели в анамнезе неблагоприятный исход предыдущих беременностей не связанный с влиянием инфекционного фактора и ассоциирующаяся с тромбогенным риском: преэклампсия (ПЭ) тяжелой степени с прерыванием беременности в сроки 28-32 недели у 4 (6,06 %); 2 случая антенатальной гибели плода после 20 недель (3,03 %); преждевременную отслойку плаценты у 4 (6,06 %), тромбоз глубоких вен нижних конечностей у 4 (6,06 %); от 2 до 8 случаев самопроизвольного прерывания беременности до 20 недель у 23 (34,85 %); от 2 до 6 случаев неразвивающейся беременности раннего срока у 22 (33,33 %); декомпенсированную ПН с неблагоприятным исходом родов для плода у 7 (10,60 %). Все беременные ГС имели в анамнезе неосложненное течение беременности и роды в срок.

Степень тромбогенного риска беременных оценивалась на основании данных семейного и личного анамнеза, данных медико-генетического исследования и выявления приобретенных факторов тромбогенного риска. Влияние генетического фактора расценивалось на основании заключения, выданного женщинам ОГ и ГС лабораторией фармакогенетики Института химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН (г. Новосибирск). К критериям тромбофилии были отнесены: наличие антифосфолипидного синдрома (АФС), мутации Лейден и протромбина, гипергомоцистеинемия, их комбинации или комбинации с полиморфизмом генов; три гомозиготные формы полиморфизма генов и более; пять гетерозиготных формы полиморфизма генов и более [4].

Диагностика приобретенных форм тромбофилии проводилась на основании определения количества антител к кардиолипину; анексину; β2 - гликопротеину I; суммарных антител к протромбину с использованием иммуноферментного анализа. Всем беременным ОГ и ГС проведено исследование уровня гомоцистеина иммуноферментным методом. В результате проведенного обследования АФС установлен у 3 беременных ОГ. Уровень гомоцистеина более 8,0 мкмоль/л (от 8,0 до 20,0 мкмоль/л) диагностирован у 8 беременных ОГ, что в сочетании с патологическим генотипом является дополнительным фактором вероятности реализации тромбогенного риска [1, 5].

Беременные ОГ отнесены к группе высокого тромбогенного риска в связи с обнаружением критериев тромбофилии, беременные ГС отнесены к группе низкого риска в связи с отсутствием факторов тромбогенного риска, генетических и приобретенных тромбофилий.

Беременные ОГ разделены на подгруппы в зависимости от режима проведения антикоагулятной терапии с использованием низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Беременные ОГ-I (n=17) использовали НМГ в лечебной дозе с периода клинических проявлений ПН в сроке беременности 28-34 недель до родоразрешения. Беременные ОГ-I имели на момент обследования неблагоприятный исход предыдущей беременности, ассоциировынный с тромбогенным риском, но не были обследованы на тромбофилии. Назначение антикоагулянтной терапии в ОГ-I проведено в связи с признаками синдрома патологической гиперкоагуляции пот результатам исследования показателей гемостаза. Обследование на генетические и приобретённые тромбофилии в ОГ-I проведено впервые при назначении антикоагулянтной терапии в период клинических проявлений ПН. Беременные ОГ-II и ОГ-III обследованы на тромбофилии до наступления беременности. Женщины ОГ-II (n=24) использовали НМГ в лечебной дозе с момента положительного теста на беременность в непрерывном режиме до родов. Женщины ОГ-III (n=25) использовали НМГ с момента диагностики изменений МЦ, характерных для тромбогенного риска, в I половине беременности в профилактической дозе, далее с момента выявления тромбогенного риска в сроках беременности 22-32 недели в лечебной дозе до родоразрешения.

За 24-72 часа до родоразрешения производилась отмена НМГ, с возобновлением профилактического введения НМГ от 7 дней до 6 недель послеродового периода.

Антикоагулянтную терапию женщинам ОГ проводили с использованием надропарина кальция (фирма производитель: Glaxo Welcome Production, Франция) в профилактической дозе 0,3-0,4 (2 850-3 800 МЕ анти-Ха) подкожно, в лечебной дозе 0,3-0,4 подкожно 2 раза в день в зависимости от веса беременной.

В качестве скринингового использовали метод оценки состояния МЦ путем БМСБК. Исследование МЦ проводили методом видеобиомикроскопии сосудов бульбарной конъюнктивы на аппаратно-диагностическом комплексе, состоящем из щелевой лампы ЩЛ-2Б, обеспечивающей визуализацию микроциркуляторного русла конъюнктивы и видеокамеры. Полученные данные обрабатывались с помощью системы анализа видеороликов "ЭПОС МЦ" с последующей автоматической обработкой параметров показателей МЦ. При проведении БМСБК в условиях 96-кратного увеличения определяли следующие параметра МЦ: диаметры артериол (dА в мкм), венул (dV в мкм); артериавенозное отношение (А/V); количество капилляров на единицу площади конъюнктивы (кап/мм²); признаки агрегации в артериолах, венулах и капиллярах (в баллах); скорости кровотока в (в артериолах, венулах и капиллярах (в мм/с). Неинвазивный характер метода позволял использовать его с интервалом в две недели с целью выявления признаков тромботической готовности, к которым относили нарушение венозного оттока в МЦ и признаки агрегатного состояния форменных элементов крови. Фиксация результатов исследования на видеоролик позволяла в режиме реального времени проводить сравнительный анализ при многократном исследовании у каждой беременной.

Статистическую обработку данных производили с использованием статистического пакета программ Statistica 7 и MS Office Excel 2010. В сравниваемых группах вычисляли среднюю арифметическую (М), среднюю ошибку средней арифметической (±m). Для сравнения групп использовали метод Стьюдента - Фишера и степень вероятности (р). Различия между сравниваемыми величинами признавали статистически достоверными при уровне значимости р<0,05.

Результаты и обсуждение

Диагностика признаков ПН по условию исследования проведена среди женщин ОК и ГС в сроках беременности 28-34 недели на основании данных: УЗИ о маловодии, задержке роста плода (ЗРП), плацентометрии, биофизическом профиле плода; патологических характеристиках при проведении кардиотокографии, данных доплерометрии о состоянии маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотоков; мекониального характера околоплодных вод при проведении амниоскопии. У женщин ОГ анализ проведен по результату использования НМГ для данного срока беременности (в ОГ-I не менее 10 дней). Среди беременных ОГ-II, ОГ-III и ГС - признаков ПН не выявлено. У женщин ОГ-I выявление признаков ПН было отправной точкой использования терапии НМГ, но при ее завершении никаких изменений в состоянии плодово-плацентарного комплекса не выявлено.

Инструментальные методы диагностики ПН свидетельствовали об отсутствии эффекта терапии НМГ в ОГ-I и высокой эффективности использования НМГ для профилактики гестационных осложнений у беременных с тромбофилией.

Особый интерес представляли данные БМСБК о состоянии МЦ в ОГ и ГС представленные в таблице.

У беременных ГС присутствуют признаки гипердинамических циркуляторных изменений МЦ функционального характера. Повышение тонуса артериол сопряжено с увеличением скорости кровотока как в приводящем, так и в отводящем звеньях МЦ. Отмечаются первые признаки повышения агрегационной активности форменных элементов крови. Состояние МЦ у беременных ГС соответствует гипердинамической форме изменений МЦ, не приводящих к микроциркуляторной недостаточности [5, 9]. Выявленные признаки отражают процесс адаптации в сроки беременности (28-34 недели), характеризующиеся увеличением ОЦК, изменениями реологии крови, уменьшением периферического сопротивления кровотоку в условиях увеличения коагуляционного потенциала крови и снижения фибринолитической активности [5].

У беременных ОГ-II и ОГ-III не смотря на высокий тромбогенный риск, профилактическая терапия НМГ явилась эффективным фактором, способным сдерживать состояние МЦ в нормативных показателях, идентичным показателям ГС. Различия между показателями ОГ-II при использовании лечебной дозы НМГ в первой половине беременности и показателями ОГ-III при использовании профилактической дозы НМГ выявлены не были (таблица).

В подгруппе ОГ-I использование антикоагулятной терапии не привело к нормализации состояния МЦ. Отмечается тенденция к уменьшению диаметра приносящего сосуда с выраженным увеличением диаметра венул (p<0,001), уменьшением артерио-венозного соотношения (p<0,05), уменьшением скорости кровотока как в артериолах (p<0,05), так и в венулах (p<0,001), что на фоне выявленного у женщин ОГ-I повышения агрегантного состояния клеток крови во всех звеньях МЦ способно привести к развитию тромботической ситуации. Установленные различия в равной степени относятся к беременным ГС и беременным ОГ-II и ОГ-III (таблица).

У беременных ОГ-I в отличие от ОГ-II и ОГ-III установлена на фоне проведения терапии НМГ атоническая форма нарушений МЦ. Присутствуют признаки тромботической готовности в системе МЦ, характеризующиеся нарушениями венозного оттока на фоне агрегантного состояния форменных элементов крови во всех звеньях МЦ [4].

В условиях медленного кровотока во всех звеньях МЦ, установленного у беременных ОГ-I способна развиться тромботическая микроангиопатия и все её фатальные последствия. Терапия НМГ в данной ситуации является лишь сдерживающим фактором. В таких условиях микрососуды превращаются в пассивные проводники крови. В итоге, перераспределение потоков крови в тканях не соответствует функциональной потребности клеток в различных зонах, а происходит в соответствии с теми анатомическими соотношениями, которые определяют сопротивление кровотоку. Преимуществом обладают микрососуды с большим диаметром, меньшим числом ответвлений, меньшей протяженностью. В эти микрососуды поступает большая часть тока крови и в них появляются признаки стаза [9].

Обращает внимание в ОГ-I значимое увеличение площади капиллярной сети (p<0,05), что на начальном этапе может иметь компенсаторный характер. В дальнейшем, движение крови происходит по меньшей части капилляров в связи с микротромбообразованием, "обкрадывая" соседние области микрорегиона в метаболическом отношении.

Полученные данные о состоянии МЦ у женщин ОГ-I в полной мере объясняют отсутствие эффекта от проводимой НМГ терапии с момента выявления клинических проявлений ПН у беременных с тромбофилией.

Отсутствие клинических проявлений ПН на фоне длительной профилактической терапии НМГ, соответствие нормативным характеристикам показателей МЦ у беременных ОГ-II и ОГ-III свидетельствует о важности профилактики гестационных нарушений у беременных с тромбофилией.

Исходы родов у женщин ОГ в полной мере подтвердили высокую эффективность длительного использования НМГ (ОГ-II и ОГ-III) при профилактике гестационных нарушений, в отличие от результатов использования НМГ с момента выявления клинических проявлений ПН (ОГ-I). У женщин ОГ-I не смотря на проводимую антикоагулянтную терапию у 12 (70,59 %) потребовалось досрочное родоразрешение в интересах плода, роды в срок произошли у 5 (29,41 %) женщин. Среди беременных ОГ-I задержка роста плода отмечена у 7 (41,18 %), мекониальный характер вод в родах диагностирован у 9 (52,94 %) рожениц. Результаты родоразрешения в ОГ-II и ОГ-III не различались между собой и не отличались от результатов родов женщин ГС.

Выводы

1. Метод БМСБК может быть использован как скрининговый для старта терапии НМГ в первом триместре беременности у беременных с тромбо­филией.

2. Использование НМГ в первой половине беременности (до 20-30 недель) в профилактической дозе не уступает по эффективности использованию лечебной дозы.

3. Терапия НМГ с периода клинических проявлений ПН может рассматриваться только как подготовка к родоразрешению.

4. Терапия НМГ в постоянном режиме начиная с первого триместра в профилактической дозе, далее со срока беременности 20-30 недель в лечебной дозе является надежной профилактикой гестационных нарушений у беременных с тромбофилией.

Литература

1. 1. Баркаган З.С. Клинико-патогенетические варианты, номенклатура и основы диагностики гематогенных тромбофилий // Проблемы гематологии и переливания крови. - 1996. - № 3. - С. 5-15.
2. 2. Воробьёв Б.И., Воробьёв В.Б., Зибарев А.Л. и др. Эффективность модифицированной бульбарной микроскопии, как достоверного современного метода оценки дебюта гемостазиологических катастроф // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2013. - № 5. - С. 31-36.
3. 3. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Плацентарная недостаточность при осложненной беременности и возможности применения дипиридамола // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2016. - № 10 (4). - С. 72-82.
4. 4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Хизроева Д.Х. и др. Тромботические микроангиопатии в акушерской практике. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. - 295 c.
5. 5. Марченко А.И., Ярема В.И., Королюк Г.М. и др. Исследование физических свойств крови и изменение коагуляционного звена гемостаза, ДВС-синдром // Хирург. - 2016. - № 6. - С. 30-35.
6. 6. Мельников А.П., Петрухин В.А., Половинкина И.А. Рациональная антикоагулянтная терапия при беременности // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2010. - № 1. - С. 23-28.
7. 7. Муравьев А.В., Михайлов П.В., Тихомирова И.А. Микроциркуляция и гемореология: точки взаимодействия // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. - 2017. - № 2. - С. 90-100.
8. 8. Нестерова Э.А., Путилова Н.В. Роль родительско-плодовой тромбофилии в формировании тяжелых форм плацентарной недостаточности // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 12. - С. 5-9.
9. 9. Сиротин Б.З., Жмеренецкий К.В. Микроциркуляция: влияние лекарственных препаратов. - Хабаровск: КГУП "Хабаровская краевая типография", 2010. - 128 с.
10. 10. Хруслов М.В., Жабин С.Н., Боева М.И. и др. Изучение условий нормального течения беременности у женщин с наследственными тромбофилиями // Акушерство, гинекология и репродукция. - 2015. - № 9 (2). - С. 6-11.
11. 11. Bennett S.A., Bagot C.N., Arya R. Pregnancy loss and thrombophilia: the elusive link // Br. J. Haematol. - 2012. - № 157 (5). - С. 529-542.
12. 12. Larciprete G., Rossi F., Deaibess T., et al. Double inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcomes: fashion or science? // J. Obstet. Gynaecol. Res. - 2010. - № 36 (5). - Р. 996-1002.
13. 13. McNamee K., Dawood F., Farquharson R.G. Thrombophilia and early pregnancy loss // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2012. - № 26 (1). - Р. 91-102.