2019 год № 3

Обмен опытом

DOI:10.35177/1994-5191-2019-3-93-95

УДК 616.94-002.3:616-093-098:615.281.07]

В.С. Гороховский, Н.А. Невская, О.А. Турова, С.В. Дьяченко, И.А. Черкашина

Первый опыт ведения больных с гнойно-септическими заболеваниями, вызванными панрезистетными штаммами микроорганизмов

Дальневосточный государственный медицинский университет, 680000, ул. Муравьева-Амурского, 35, тел./факс 8-(4212)-30-53-11, e-mail: nauka@mail.fesmu.ru, г. Хабаровск

Контактная информация: В.С. Гороховский, e-mail: vadsgor@yandex.ru

Резюме:

В статье представлена оценка эффективности различных комбинаций антимикробной терапии при лечении тяжелой гнойно-септической патологии. Для этого в исследование были включены 107 больных, находящихся на лечении в отделении анестезиологии и реанимации многопрофильного хирургического стационара. Критерием включения была тяжелая гнойно-септическая патология и тяжесть по шкале APACHE II более 25 баллов. В зависимости от вида комбинированной антимикробной терапии все больные были разделены на 4 группы. Наименьшую эффективность в плане снижения летальности в отделении реанимации показала комбинация меропенема и ванкомицина. Самые низкие показатели летальности отмечены при использовании комбинации продленной инфузии меропенема в сочетании с введением цефоперазона/сульбактама.

Ключевые слова:

гнойно-септические заболевания, полирезистентные штаммы, антимикробные препараты

V.S. Gorokhovskii, N.A. Nevskaya, O.A. Turova, S.V. Dyachenko, I.A. Cherkashina

The first experience of treatment of patients with purulent-septic diseases caused by pan-resistant strains

Far Eastern State Medical University, Khabarovsk

Summary:

This article presents an assessment of the effectiveness of various combinations of antimicrobial therapy in the treatment of severe purulent-septic pathology. The study included 107 patients who were treated in the intensive care unit of a multidisciplinary surgical hospital. The criterion of inclusions were purulent-septic pathology and severity on the APACHE II scale of more than 25 points. Depending on the type of combination of antimicrobial therapy, all patients were divided into 4 groups. The combination of meropenem and vancomycin showed the lowest efficacy in reducing mortality in the intensive care unit. The lowest mortality rates were observed when using a combination of prolonged meropenem infusion in combination with the administration of cefoperazone/sulbactam.

Key words:

purulent-septic diseases, multi-resistant strains, antimicrobial drugs

Введение

Одной из важнейших проблем системы здравоохранения России в целом, и Хабаровского края, в частности, является проблема лечения пациентов с заболеваниями вызванными микроорганизмами, имеющих лекарственную устойчивость к антимикробным препаратам (АМП). Важность данной проблемы определяется тем, что резистентность к антимикробным препаратам затрагивает многие аспекты. Распространение резистентных микроорганизмов в стационарах приводит к увеличению сроков госпитализации, затрат на лечение и повышению летальности, особенно при оказании специализированных и высокотехнологичных видов медицинской помощи пациентам [1]. Ретроспективные исследования показывают, что летальность от данных инфекций может достигать 52-56 % [7].

Одним из негативных трендов, которые в последние годы прослеживаются в Российской Федерации это регистрация и увеличение удельного веса инфекций, вызванных панрезистентными штаммами бактерий семейства Enterobacteriaceae, в частности Klebsiella pneumonia, которые обладают тотальной резистентностью к АМП и дезинфицирующим средствам [2]. Устойчивость к АМП у Klebsiella pneumonia связана как с продукцией карбапенемаз, что приводит к неэффективности всей группы бета-лактамных АМП в том числе и карбапенемов, а также всех других групп АМП резерва (аминогликозидов, полимиксинов и тетрациклина), так как почти все карбапенемазопродуцирующие Enterobacteriaceae имеют фенотип множественной лекарственной устойчивости [3, 4, 6].

Нарастающая антибиотикорезистентность микроорганизмов привела к появлению большого разнообразия подходов к антимикробной терапии, включая комбинацию препаратов, дозировок, курсовой длительности. Сложившаяся на сегодняшний день концепция антимикробного управления рассматривает начало эмпирической антимикробной терапии в течение одного часа от поступления больного и использование той комбинации АМП, которая будет эффективна в отношении предполагаемого спектра возбудителей [3, 8, 9]. В то же время, режимы и подходы к антимикробной терапии инфекций, вызванных панрезистентными штаммами в настоящее время не отработаны, а различные схемы антимикробной терапии, которые в настоящее время используются для лечения данной категории пациентов, требуют оценки эффективности [3].

Цель исследования - изучить эффективность различных схем антимикробных препаратов при лечении пациентов с гнойно-септическими заболеваниями вызванных полирезистетными штаммами микроорганизмов.

Материалы и методы

В исследование были включены 165 больных, находившихся на лечении в отделении анестезиологии и реанимации (РАО) многопрофильного хирургического стационара в 2015-2019 гг. Критерием включения была тяжелая гнойно-септическая патология и тяжесть по шкале APACHE II более 25 баллов, что коррелирует с наличием органных расстройств и повышением летальности более 50 % [5]. Высокий показатель по шкале APACHE II также может рассматриваться и как прогностический фактор наличия полирезистентной микрофлоры [9].

Идентификацию бактерий проводили согласно нормативным документам, регламентирующим работу бактериологических лабораторий. Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам осуществлялось диско-диффузионным методом, интерпретация показателей чувствительности осуществлялась в соответствии с клиническими рекомендациями "Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам" (утверждены на ХVI международном конгрессе по антимикробной химиотерапии МАКМАХ/ESCMID, 21-23 мая 2014, Москва).

В зависимости от схем антимикробной терапии пациенты были разделены на 4 группы. Распределение их по группам осуществлялось с помощью генератора случайных цифр. В дальнейшем из групп были исключены пациенты, не выделившие панрезистентную микрофлору.

Структура панрезистентной микрофлоры показала доминирующее влияние семейства Enterobacteriaceae (Klebsiella pneumonia (n=91) 85,04 %, klebsiella oxytoca (n=9) 8,41 %, Escherichia coli (n=5) 4,67 %) над Pseudomonas aeruginosa (n=2) 1,86 %.

В первую группу (n=21) вошли больные, получающие традиционную схему: меропенем 1 грамм каждые 8 часов в сочетании с ванкомицином 1 грамм каждые 12 часов (Мер+Ванко), она была определена в качестве контрольной как наиболее часто рекомендуемая в национальных руководствах. Вторую группу (n=26) составили больные, получающие по 2 грамма меропенема в виде продленных инфузий 3 раза в сутки в сочетании с моксифлоксацином 0,4 грамма 1 раз в сутки и амикацином 0,5 грамма 2 раза в сутки (Мер+Мокс+Ам). Третья группа пациентов (n=32) получала меропенем по 2 грамма в виде продленных инфузий 3 раза в сутки в сочетании с цефаперазоном/сульбактамом по 2 грамма 2 раза в сутки (Мер+Цеф/Суль). Пациенты четвертой группы (n=28) получали комбинацию цефоперазона/сульбактама по 4 грамма 2 раза в сутки, амикацина 0,5 грамма 2 раза в сутки и моксифлоксацина 0,4 грамма 1 раз в сутки (Цеф/Суль + Амик+ Мокс). Коррекция режимов дозирования АМП у пациентов осуществлялось по клиренсу креатинина, рассчитанного по формуле Кокрофта и Голта, 1976 г. Длительность антимикробной терапии была сопоставима во всех группах и составила от 4 до 21 суток.

В качестве показателя эффективности антимикробной терапии были взяты жесткие конечные точки исследования - реанимационная летальность.

Статистическая обработка результатов выполнялась посредством методов описательной статистики с использованием программ "MS Office EXCEL 2003" и метода χ², уровень значимости различий принят как р<0,05.

Результаты и обсуждение

Показатели летальности в различных группах представлены в таблице.

Комбинация меропенема и ванкомицина направлена на максимально широкий охват возбудителей тяжелой гнойно-септической инфекции, включая как грамм-отрицательную флору, так и метициллин-резистентные штаммы стафилококков. Но в группе больных, получавших комбинацию меропенема и ванкомицина зарегистрирована самая высокая летальность, связанная с низким удельным весом MRSA и MRSE в стационаре.

Комбинация антибактериальных препаратов в группах 2, 3, 4 преследовала цель не расширение спектра, а усиление активности против вероятной полирезистентной грам-отрицательной флоры и грамм-положительной микрофлоры. Добавление моксифлоксациона и амикацина к карапенему или ингибиторзащищенному цефалоспорину усиливает активность в отношении Klebsiella pneumonia. В группах, где использована комбинация длительной инфузии меропенема в комбинации с моксифлоксационом и амикацином (группа 2) и комбинация цефоперазона/сульбактама, амикацина и моксифлоксацина (группа 4) отмечено снижение летальности по сравнению с контрольной группой с 76,2 % до 53,8 % и 60,7 % соответственно, однако данные изменения носили недостоверный характер (р>0,05).

Таблица. Летальность в РАО при использовании различных схем АМП, %
	1-я группа (контрольная группа) (Мер+Ванко) (n=21)		2-я группа (Мер +Мокс + Ам) (n=26)		3-я группа (Мер + Цеф/Суль) (n=32)		4-я группа (Цеф/Суль + Амик + Мокс) (n=28)
Летальный исход в РАО	n	P±m	n	P±m	n	P±m	n	P±m
Летальный исход в РАО	16	76,2±9,3	14	53,8±9,8**	13	40,6±8,7*	17	60,7±9,2**

Примечание. *р<0,05 - при сравнении с контрольной группой; ** р>0,05 - при сравнении с контрольной группой.

В группе больных, где была использована продленная инфузия меропенема в комбинации с цефоперазоном/сульбактамом, летальность в сравнении с контрольной группой снизилась с 76,2 % до 40,6 %. Снижение летальности носило достоверный характер (корригированное отношение шансов - 0,23 95 % ДИ 0,06 - 0,73, p<0,05). Эффективность данной схемы объясняется длительной концентрацией в крови меропенема, превышающей минимально-ингибирующую. Добавление сульбактама повышает устойчивость мерепонема к бета-лактамазам.

Наиболее эффективной эмпирической комбинацией АМП при развитии гнойно-септической патологии, вызванной полирезистентными микроорганизмами, является продленная инфузия 2 грамм меропенема три раза в сутки в сочетании с введением 2 грамм цефаперазона/сульбактама два раза в сутки.

Литература

1. Галкин Д.В. Карбапенемы через 20 лет после открытия: современные микробиологические и клинические аспекты // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Т. 9, № 2. - С. 133-152.
2. Дьяченко С.В., Адаев А.М., Журавлев Я.А. и др. Динамика резистентности микроорганизмов, выделенных из раневого отделяемого к антимикробным препаратам // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2018. - Т. 81. - 77 c.
3. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение / Под ред. акад. РАН Б.Р. Гельфанда. - 4-е издание, доп и перер. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2017. - 407 с.
4. Шайдуллина Э.Р., Эйдельштейн М.В., Склеенова Е.Ю. и др. Антибиотикорезистентность нозокомиальных карбапенемазопродуцирующих штаммов Enterobacterales в России: результаты эпидемиологического исследования 2014-2016 гг. // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. - 2018. - Т. 20, № 4. - С. 362-369.
5. Knaus W.A., et al. APACHE II: a severity of disease classification system // Crit.Care Med. - 1985. - № 13 (10). - Р. 818-829.
6. Lagacé-Wiens P., Walkty A., Karlowsky J.A. Ceftazidime-avibactam: an evidence-based review of its pharmacology and potential use in the treatment of Gram-negative bacterial infections // Core Evid. - 2014. - № 9. - Р. 13-25.
7. Magira E.E., Islam S., Niederman M.S. Multi-drug resistant organism infections in a medical ICU: Association to clinical features and impact upon outcome // Med Intensiva. - 2018. - № 42 (4). - Р. 225-234.
8. Mariappan S., Sekar U., Kamalanathan A. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae: Risk factors for infection and impact of resistance on outcomes // Int. J. Appl. Basic. Res. - 2017. - № 7 (1). - Р. 32-39.
9. Vardakas K.Z., Rafailidis P.I., Konstantelias A.A., Falagas M.E. Predictors of mortality in patients with infections due to multi-drug resistant Gram negative bacteria: the study, the patient, the bug or the drug? // J. Infect. - 2013. - № 66 (5). - Р. 401-414.