2019 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Инфекция, вызванная папилломавирусом, занимает 3-е место среди всех инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) и является одной из самых распространенных в мире. В мировом масштабе число инфицированных ВПЧ за последнее десятилетие увеличилось более чем в 10 раз и составило около 630 млн человек. Согласно данным Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC), к 50 годам жизни ПВИ заражены как минимум 80 % женщин [2, 14]. Неприхотливость вируса в выборе среды обитания, объясняет его достаточно широкую распространенность. В Европе ВПЧ выявляется у 60-80 % сексуально активных молодых женщин до 30 лет. Распространенность ВПЧ-инфекции в различных странах мира колеблется от 34,7 (Россия) до 715 (Англия, Уэльс) на 100 тыс. населения. Известно, что вероятность заражения ПВИ при половом контакте составляет 60-67 %. Распространенность ВПЧ среди населения без клинических проявлений заболевания составляет 3-10%; при остроконечных кондиломах - 50-80 %; при доброкачественных поражениях шейки матки - 12-35 %; при CIN - 19-90 %; при карциномах - 58-89 % [1, 33].

Обсуждение

У беременных женщин частота выявления всех типов ВПЧ составляет - 30-65 %, а типов онкогенного риска - 20-30 % и на 20-30 % превышает таковую в общей популяции [29, 34]. Доказано, что беременность является фактором риска ПВИ и способствует его активной репликации и персистенции, так как доказана повышенная чувствительность эпителия шейки матки к ПВИ [14, 33]. Изменение иммунитета при беременности, направленное на ее сохранение, также способствует персистенции и манифестации ПВИ. Полагают, что увеличение концентрации стероидных гормонов в крови во время беременности оказывает влияние на иммунную систему матери, обеспечивая "толерантность" к антигенам плода и одновременно нарушая способность организма сопротивляться инфекционным агентам, в том числе ВПЧ [30]. Считается, что снижение цитологической активности NK-клеток уменьшает элиминацию вируса во время беременности [7]. Наиболее онкогенными являются 16, 18, 31, 33-й типы ВПЧ [18, 25, 26]. Сочетание рака шейки матки и беременности считается самым частым сочетанием беременности с онкологическим заболеванием: 1 случай на 2 200 беременных [24, 35].

Основными путями передачи вируса является непосредственный контакт кожных покровов и слизистых оболочек, преимущественно при половом контакте [6, 17]. ВПЧ-носители передают вирус половому партнеру в 46-67 % случаев, причем при гомосексуальных контактах в 5-10 раз чаще, чем при гетеросексуальных, также вирус передается от матери к плоду, вызывая папилломатоз гортани плода; трансплацентарно, поражая клетки трофобласта и приводя к спонтанным абортам; описана контактная трансмиссия ВПЧ через руки и медицинские инструменты. Вероятность передачи вируса возрастает при наличии микротравм кожи и слизистых, к которым можно отнести и процедуру эпиляции. Несмотря на то, что распространенность данной инфекции достаточно широка, далеко не всегда носительство переходит в клинически выраженные формы. Факторами, способствующими репликации вируса у беременных являются: обильная васкуляризация тканей гениталий в связи с повышенной выработкой фактора роста сосудов; повышение базальной температуры у беременных до 37-38 °С, что способствует микробной колонизации гениталий и снижению местного иммунитета; обильные выделения из половых путей способствуют изменению рН влагалищной среды, и удлинению сосочков слизистой влагалища; повышенная выработка соматотропного гормона (СТГ) частично стимулирует пролиферацию эпителиоцитов и росту кондилом [4].

Наиболее известными клиническими формами генитальной ПВИ на сегодняшний день являются остроконечные кондиломы (ОК); кондиломатозный цервицит; цервикальная, влагалищная, вульварная интраэпителиальная неоплазия (CIN, VIN I-III степени); рак шейки матки, вульвы и перианальной области; папилломатоз гортани; поражение трофобласта [21, 24, 35]. Частота доброкачественных заболеваний шейки матки (CIN, эктопии, эктропион, лейкоплакия, полипы цервикального канала) у беременных, ассоциированных с ВПЧ превышает таковую в общей популяции женщин в 1,5-2 раза. В ряде исследований показано, что ВПЧ не является независимым фактором риска неблагоприятного исхода беременности, однако может потенцировать влияние других инфекций на беременность [36, 37].

Интранатальное инфицирование может приводить к ювенильному рецидивирующему респираторному папилломатозу (частота составляет 1,7-2,6 на 100 000 детей и 1 на 1 500 родов среди женщин с генитальной ПВИ). Клиническая картина респираторного папилломатоза складывается из нарушения голоса и дыхания (охриплость голоса, вплоть до его потери). По мере сужения просвета гортани папилломами развивается стеноз, возможна смерть от асфиксии. Дети подвергаются многократным хирургическим вмешательствам с целью удаления папиллом. Многократная повторная эксцизия ларингеальных опухолей приводит к развитию рубцовых осложнений, необходимости трахеостомии, к потере способности говорить, усугублению хронической респираторной гипоксемии. При прогрессировании и распространении опухоли в дистальные дыхательные пути заболевание часто заканчивается фатальным исходом [31, 32]. У новорожденных ВПЧ выявляется в 2-17 % случаев при цитологическом исследовании отпечатков из полости рта и носоглотки, при этом каких-либо внешних проявлений у детей может не отмечаться [4, 7].

Суммируя литературные данные по влиянию ВПЧ на течение и исходы беременности, можно сказать, что основные типы влияний ВПЧ реализуются в I триместре беременности, на их долю приходится от 16 до 60 % самопроизвольных выкидышей и неразвивающихся беременностей, что обусловлено поражением синтициотрофобласта ворсин, материнских децидуальных клеток и эпителиоцитов желез. Во II триместре у беременных с ВПЧ отмечаются преимущественно преждевременные роды (20-27 % случаев), при этом часто обнаруживаются децидуиты, васкулиты, и тромбозы [18]. Для III триместра беременности характерно существенное снижение инфицированности ВПЧ, что отмечается в 10 % случаев [4].

Во время беременности у женщин, инфицированных папилломавирусом, наблюдается больший процент развития таких клинических форм заболевания, как остроконечные кондиломы (или аногенитальные бородавки А 63.0 по МКБ-10), чем у женщин вне беременности, причем экзофитные кондиломы достигают больших размеров [18]. В то же время нередко после родов наступает их самопроизвольное исчезновение. Это обусловлено изменением гормонального фона, базальной температуры, восстановлением соотношения показателей микробиоценоза влагалища и, возможно, влиянием на функциональную активность иммунной системы [17].

Перед планированием беременности в обязательном порядке стоит проводить исследование с целью исключения ПВИ. План обследования должен включать ПЦР-диагностику ВПЧ или Digene-Тест. Проведение кольпоскопии и цитологического обследования обязательно во всех случаях наличия ПВИ. Традиционная тактика при отсутствии клинических проявлений ВПЧ - это наблюдение, но некоторые авторы считают обоснованным назначение противовирусной терапии при выявлении ВПЧ в результатах ПЦР-диагностики даже при отсутствии клинических проявлений. Если во время беременности выявляется наличие дисплазии шейки матки всех степеней, то немедленно стоит провести противовоспалительную и противовирусную терапию, по завершению которой вновь провести Pap-тест [3, 22].

В случаях если во время беременности выявлены активные проявления ПВИ, включая CIN 1 и 2, прерывание беременности чаще всего не проводится. После лечения вновь проводится кольпоскопия и цитологическое исследование. При выявлении CIN 2-3 на небольших сроках беременности оптимальнее обеспечить прерывание беременности и соответствующее лечение. Однако тактика может быть различной, решение принимается конкретно в каждом случае исходя из срока беременности, возраста пациентки, данных клинической картины и обследования [4, 11, 12]. В этом случае обязательна консультация врача-онколога. Возможно проведение микроконизации шейки матки во время беременности с последующим родоразрешением путем кесарева сечения.

При наличии рака шейки матки во время беременности, при условии, что глубина инвазии опухоли не превышает 3 мм, проводится конизация шейки матки (неглубокая). Удаленная часть шейки подвергается гистологическому исследованию. Тактика определяется после получения данных гистологии совместно с врачом-онкологом. Радикальные операции проводятся через 4-6 недель после родов. Стоит сказать, что абсолютно единой тактики по лечению таких заболеваний нет и решение принимается индивидуально [11, 12].

Латентная ВПЧ-инфекция не является противопоказанием для планирования беременности. Но в случаях, если имеются различные клинические формы заболевания, показано проведение лечения до наступления беременности [6].

Лечение ОК у беременных женщин желательно проводить на раннем этапе их формирования, не допуская интенсивного роста. При наличии экзофитных кондилом показано их удаление, поскольку в более поздние сроки беременности возможно ожидать их бурный рост [34]. Это чревато различными осложнениями во время дальнейшего течения беременности и родов. Кроме того, при прохождении родовых путей возможно инфицирование ребенка с последующим развитием папилломатоза гортани [31].

Принципы лечения ОК у беременных аналогичны таковым у небеременных женщин. Деструкция ОК показана почти во всех случаях манифестации ОК [20, 27]. Также одной из целей лечения является снижение вирусной нагрузки доступными и безопасными средствами. Назначение иммуностимуляторов и иммуномодуляторов не находит однозначного одобрения [13]. В то же время ряд публикаций подчеркивают обоснованность назначения интерферонов после 22-28 недель беременности [39]. Еще одним из условий благополучного исхода беременности на фоне ВПЧ является предупреждение развития осложнений и снижение числа рецидивов [20]. Перед удалением необходимо провести санацию влагалища. Важным является лечение анемии беременных, которая, как правило, усугубляет физиологическую иммуносупрессию и также способствует размножению вируса. Своевременное выявление и лечение сопутствующих бактериальных и герпесвирусных инфекций также может предотвратить нарастающую иммунодепрессию [3, 18, 19, 23, 28].

Деструкция ОК при беременности может производиться с использованием кератолитических средств (салициловая и молочная кислоты), коагуляторов, радиоволнового удаления, хирургических лазеров [5, 10]. В отношении использования жидкого азота необходимо соблюдать большую осторожность, поскольку его использование сопровождается развитием местного покраснения, болезненности с образованием пузырей, отека тканей с последующим их изъязвлением, кровотечением. При наличии латентной инфекции есть риск ее обострения и инфицирования родовых путей и плода [4, 40]. Также допустимыми считаются деструкция кондилом у беременных би- и трихлоруксусной кислотой, солкодермом, а также криотерапия в сочетании с проантоцианидинами [10, 40]. Имеется положительный опыт использования фотодинамической терапии (ФДТ) у беременных для лечения ОК с использованием аминолевулиновой кислоты (ALA-FDT), который дал 100 % положительный результат и не оказал побочного влияния на плод и беременную. Среди побочных эффектов отмечены небольшие эрозии, болезненность, отечность [41]. С особой осторожностью следует подходить к деструкции ОК при наличии варикозного расширения вен малого таза и промежности.

После удаления кондилом до момента родов показан постоянный контроль врача и проведение повторных манипуляций в случае рецидива. Одновременно необходимо проводить лечение сопутствующих воспалительных заболеваний органов малого таза, нормализацию влагалищной микрофлоры, поскольку дисбактериоз влагалища, характеризующийся истощением лактобацилл, обычно коррелирует с инфекцией ВПЧ и канцерогенезом шейки матки [15, 38]. Следует отметить важность санации сопутствующих инфекций урогенитального тракта, включая ИППП, а также одновременное обследование и при необходимости лечение полового партнера во избежание рецидивов. При этом диагностику наиболее распространенных ИППП, так же как и ВПЧ желательно проводить на этапе предгравидарной подготовки [3, 28]. При отсутствии высыпаний у партнера следует обратить внимание на наличие экстрагенитальных очагов ПВИ, к которым могут относиться бородавки другой локализации, врожденные невусы и мягкие фибромы у самой беременной [16].

Учитывая, что манифестация ВПЧ в период беременности зачастую обусловлена присутствием герпесвирусной инфекции и ее дополнительным иммуносупрессивным влиянием, актуальным остается вопрос лечения сопутствующих герпесвирусных инфекций у беременных. Определены современные особенности противовирусной терапии генитального герпеса (ГГ) у женщин вне и в период беременности и дано их клиническое обоснование [9]. В настоящее время рекомендовано увеличить продолжительность терапии первого эпизода ГГ ациклическими нуклеозидами до 10 дней, сократив при этом кратность ежедневного приема, выбирая препарат с улучшенными фармакологическими характеристиками (валацикловир). Лечение рецидивов валацикловиром проводится в течение 3 дней, супрессивная терапия - 1 раз в день. Такая стратегия более удобна и экономически эффективна, и должна рассматриваться как опция первой линии. Продолжительность антивирусной терапии во время беременности зависит от срока гестации. Обновление рекомендаций по противовирусной терапии ГГ направлено на повышение комплаентности и клинической эффективности лечения генитального герпеса [9].

Таким образом, лечение клинических форм ПВИ у беременных представляет собой сложную, многокомпонентную, междисциплинарную задачу, требующую учета всех триггерных факторов манифестации ПВИ, правильной оценки иммунного статуса, сопутствующих инфекций урогенитального тракта, обследование/лечение полового партнера и профилактики рецидивов и осложнений.

Литература

1. 1. Аполихина И.А., Салех Ю.В. Современные возможности в лечении остроконечных кондилом // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 5. - С. 134-136.
2. 2. Баткаев Э.А., Дроздова И.С. Комплексное лечение папилломавирусной инфекции человека // Вестник последипломного образования. - 2009. - № 3-4. - С. 37-39.
3. 3. Батыршина С.В., Шулаев А.В., Акберова Д.Р. Папилломавирусная инфекция: оптимизация диагностики и лечения // Клиническая дерматология и венерология. - 2015. - № 14 (5). - С. 67-77.
4. 4. Бебнева Т.Н. Современные представления о влиянии папилломавирусной инфекции на течение беременности. Возможности иммунокоррекции // РМЖ "Медицинское обозрение". - 2018. - № 10. - С. 2-5.
5. 5. Беляев В.В., Цветаева Ю.С. Современные подходы к лечению беременных с остроконечными кондиломами гениталий и бородавками // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 1. - С. 75-76.
6. 6. Бутов Ю.С., Васенова В.Ю. Современные возможности терапии остроконечных кондилом // Фарматека - 2018. - № 1. - С. 26-30.
7. 7. Воробцова И.Н. Диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у беременных с целью профилактики инфицирования новорожденных: автореферат. дис. … канд. биол. наук. - СПб., 2007. - 25 с.
8. 8. Галицкая М.Г. Аногенитальные кондиломы. Этиология, клиническая картина, лечение, профилактика // Вопросы современной педиатрии. - 2009. - № 6. - С. 113-116.
9. 9. Дикке Г.Б., Бебнева Т.Н. Современная противовирусная терапия генитального герпеса у женщин вне беременности и во время нее // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 9. - С. 145-150.
10. 10. Зароченцева Н.В., Ефанов А.А., Бочарова И.И., Мухин А.Г., Кешьян Л.В., Водоватова В.А. Клиническое наблюдение: беременность, инфекция вирусом папилломы человека и гигантские кондиломы Бушке-Левенштейна // Росс. вестн. акушера-гинеколога. - 2017. - № 4. - С. 62-67.
11. 11. Качалина Т.С., Качалина О.В., Вахабова Г.А., Зиновьева М.С. Анализ течения беременности и родов после лечения различных форм ВПЧ-ассоциированной цервикальной патологии // Медицинский альманах. - 2017. - № 6 (51). - С. 36-39.
12. 12. Кравченко С.С., Вергейчик Г.И., Барановская В.И., Ситников В.П. Ведение беременности и родов у женщин с генитальной папилломавирусной инфекцией (инструкция по применению) // Гомель. - 2012. - 13 с.
13. 13. Куликов И.А., Макаров И.О., Овсянникова Т.В. Возможности применения интерферона в лечении беременных с изменениями шейки матки вирусного генеза // Лечащий врач. - 2011. - № 11. - С. 96-98.
14. 14. Кустова М.А. Беременность и роды при инфекции, вызванной вирусом папилломы человека и ВИ: автореферат. дис. канд. мед. наук. - Минск, 2014. - 25 с.
15. 15. Летяева О.И., Абрамовских О.С., Гизингер О.А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 108-112.
16. 16. Лопухов П.Д. Научно-методическое обоснование направлений оптимизации эпидемиологического надзора и профилактики папилломавирусной инфекции: автореферат. дис. … канд. мед. наук. - М., 2018. - 24 с.
17. 17. Мальцева Л.И., Фаррахова Л.Н. и др. Генитальные кондиломы у женщин: факты и противоречия: научное издание // Российский вестник акушера-гинеколога. - М., 2012. - № 2. - C. 78-80.
18. 18. Марсанов С.Б., Важнова В.М. Папилломавирусная инфекция у беременных (пути решения проблемы) // Мед. совет. - 2016. - № 12. - С. 41-46.
19. 19. Неймарк Б.А., Кондратьева Ю.С., Зологина В.С., Торбик Д.В. Эффективность комбинированного лечения папилломавирусной инфекции: научное издание // Урология. - М., 2015. - № 2. - C. 39-42.
20. 20. Панкратов О.В., Панкратов В.Г., Яхницкий Г.Г., Дробышевская Э.А. Опыт местного лечения бородавок и остроконечных кондилом // Проблемы здоровья и экологии. - 2010. - № 1 (23). - С. 46-48.
21. 21. Потекаев Н.Н., Полеско И.В., Гатич Р.З. Остроконечные кондиломы: тактика лечения // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - № 1. - С. 94-100.
22. 22. Прилепская В.Н., Бебнева Т.Н., Шиляева А.Ю, Тагиева А., Стовбун С.В., Сафронов Д.Ю., Кучеров В.А., Багаева М.И. Лейкоплакия шейки матки, ассоциированная с ВПЧ-инфекцией // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 4. - С. 108-110.
23. 23. Роговская С.И. и др. Эффективность терапии заболеваний гениталий при сочетании папилломавирусной и герпесвирусной инфекции // Акушерство и гинекология. - 2014. - № 9. - С. 90-97.
24. 24. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. - М.: Издательская группа "ГЭОТАР-Медиа", 2011. - 232 с.
25. 25. Сухих Г.Т., Аполихина И.А., Лопатина Т.В. и др. Диагностика, профилактика и лечение папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: учебное пособие. - М., 2010. - С. 3-47.
26. 26. Сычева Е.Г., Назарова Н.М., Бурменская О.В., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Сухих Г.Т. Персистенция ВПЧ высокого онкогенного риска и другие молекулярно-генетические предикторы развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 12. - С. 108-112.
27. 27. Штиршнайдер Ю.Ю., Волнухин В.А. Сравнительная оценка эффективности лечения больных обыкновенными бородавками деструктивными методами // Вестник дерматологии и венерологии. - 2012. - № 5. - С. 65-70.
28. 28. Brotman R.W., Shardell M.D., Cajer P., et al. Interplay between the temporal dynamics of the vaginal microbiota and human papillomavirus detection // J. Infect. Dis. - 2014. - Vol. 210 (11). - P. 1723-1733.
29. 29. Brown D.R. The clinical impact of cross-protection to nonvaccine HPV types. Presented at: 27th International Papillomavirus Conference; September 17-22, 2011. - Berlin, Germany. - 2011. Abstract. - P. 13-18.
30. 30. Druckmann R., Druckmann M.A. Progesterone and the immunology of pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 2005. - Vol. 97 (5). - P. 389-396.
31. 31. Correia S., Dionisio J., Costa J.D. Reccurent respiratory papillomatosis of the airway: The experience of an endoscopic unit // Pulmonology. - 2015. - Vol. 21, Issue 2. - P. 51-108.
32. 32. Green G.E., Bauman N.M., Smith R.J. Pathogenesis and treatment of juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis // Otolaryngol. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 33 (1). - P. 187-207.
33. 33. Liu P., Xu L., Sun Y., Wang Z. The prevalence and risk of human papillomavirus infection in pregnant women // Epidemiol. Infect. - 2014. - Vol. 142 (8). - P. 1567-1578.
34. 34. Nyitray A.G., Iannacone M.R. The epidemiology of human papillomaviruses // Curr. Probl. Dermatol. - 2014. - Vol. 45 (1). - P. 75-91.
35. 35. Schiffman M, Wentzensen N. Human papillomavirus infection and the multistage carcinogenesis of cervical cancer // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. - Apr 2013. - Vol. 22 (4). - P. 553-560.
36. 36. Slatter T.L., Hung N.G., Clow W.M., et al. A clinicopathological study of episomal papillomavirus infection of the human placenta and pregnancy complications // Mod. Pathol. - 2015. - Vol. 2 (10). - P. 1369-1382.
37. 37. Subramaniam A., Lees B.F., Becker D.A., et al. Evaluation of human papillomavirus as a risk factor for preterm birth or pregnancy-related hypertension // Obstet. Gynecol. - 2016. - Vol. 127 (2). - P. 233-240.
38. 38. Wang H., Ma Y., Li R., Chen X., Wan L., Zhao W. Associations of cervicovaginal lactobacilli with high-risk HPV infection, cervical intraepithelial neoplasia, and cancer: a systematic review and meta-analysis // J. Infect. Dis. - 2019. - Vol. 10. - P. 1093.
39. 39. Yang J., Pu Y.G., Zeng Z.M., et al. Interferon for the treatment of genital warts: a systematic review // BMC Infect. Dis. - 2009. - Vol. 21, № 9. - P. 156.
40. 40. Yang L.J., Zhu D.N., Dang Y.-L, Zhao X. Treatment of condyloma acuminate in pregnant women with cryotherapy combined with proanthocyanidins: jutcome and safety // Experimental and Therapeutic Medicine. - 2016. - Vol. 11 (6). - P. 2391-2394.
41. 41. Yang Y.G., Zou X.B., Zhao H., Zhang Y.J., Li H.J. Photodynamic therapy of condyloma acuminata in pregnant women // Chin Med J (Engl). - 2012. - Vol. 125 (16). - P. 2925-2928.