2019 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Согласно докладу Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) от 2017 г. хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) определяется как заболевание, характеризующееся персистирующим ограничением воздушного потока, которое обычно прогрессирует и является следствием хронического воспалительного ответа дыхательных путей и легочной ткани на воздействие ингалируемых повреждающих частиц или газов [3]. Распространённость ХОБЛ в Российской Федерации по данным исследования GARD (7 164 человека из 12 регионов, средний возраст пациентов - 43,4 года) среди лиц с респираторными симптомами составила 21,8 %, среди лиц общей популяции - 15,3 % [4].

Обсуждение

Для ХОБЛ характерны обострения, которые определяют клиническую картину и прогноз заболевания. Обострение ХОБЛ - это острое событие, характеризующееся ухудшением респираторных симптомов, которое выходит за рамки их обычных ежедневных колебаний и приводит к изменению режима используемой терапии. Госпитальная летальность у пациентов, поступивших в стационар с обострением ХОБЛ, проявляющимся гиперкапнией и ацидозом, составляет приблизительно 10 %. Через 1 год после выписки у пациентов, которым требовалась респираторная поддержка, летальность достигает 40 %, а смертность от всех причин через 3 года после госпитализации составляет около 50 % [1]. Во время обострения данного респираторного заболевания резко снижается качество жизни, и существенно возрастают риски фатальных для пациента событий со стороны других органов и систем. Так G.C. Donaldson, et al. у 25 857 больных ХОБЛ на протяжении 2 лет регистрировали при обострении появление сердечно-сосудистых событий: инфаркта миокарда (ИМ), ишемического инсульта (ИИ) и транзиторной ишемической атаки (ТИА) [5]. По результатам исследования было установлено, что обострение ХОБЛ ассоциировано с достоверным (более чем 2-кратным) увеличением отношения рисков (ОР) развития ИМ в первые 5 дней после обострения и значительным увеличением ОР (на 26 %) развития ИИ или ТИА в первые 49 дней после обострения.

Произошедшие сердечно-сосудистые катастрофы снижают качество и ухудшают прогноз жизни больного ХОБЛ, ограничивают набор и дозы препаратов для лечения основного заболевания. Также увеличиваются фармакоэкономические затраты на конкретного пациента, ввиду присоединения дополнительной лекарственной терапии приобретённых патологий. Поэтому предотвращение обострений становится одной из первостепенных задач в терапии ХОБЛ.

Для описания больных ХОБЛ традиционно пользуются понятием фенотип. Тенденцией последних лет является поиск новых фенотипов данного заболевания, основанных на различных критериях. Особый интерес представляет фенотип с частыми обострениями. Исследование этого фенотипа открывает новые данные о течении ХОБЛ и формирует понимание стратегии ведения пациентов с данным заболеванием. Обоснованность выделения данного фенотипа подтверждена исследованием ECLIPSE, где из 2 138 пациентов с ХОБЛ на протяжении 3 лет анализировалась частота обострений ХОБЛ в зависимости от стадии болезни [6]. Обострение было определено как событие, сопровождающиеся усилением симптомов, выходящими за рамки обычного, и приведшее к назначению антибиотиков и/или кортикостероидов или к госпитализации. Частота обострений в течение первого года наблюдения составила 0,85 на человека для пациентов со 2-й стадией (по GOLD) ХОБЛ, для пациентов с 3-й стадией - 1,34 и для пациентов с 4-й стадией - 2,00. В ходе исследования было также установлено, что обострения становятся более частыми (и более тяжелыми) по мере увеличения тяжести ХОБЛ. В тоже время оказалось, что при уже умеренно выраженном нарушении функции лёгких (ХОБЛ 2 стадии по GOLG) частые обострения (2 и более) имели 22 % пациентов. Среди пациентов с 3-й и 4-й стадией ХОБЛ частые обострения зарегистрированы у 33 % и 47 % соответственно. Таким образом, обострения становятся более частыми и более серьезными по мере прогрессирования ХОБЛ, однако скорость, с которой они происходят, отражает независимый фенотип восприимчивости болезни.

Существуют работы, где исследуются закономерности течения и прогноза ХОБЛ, в зависимости от частоты тяжелых осложнений. Например, S. Suissa, et al. наблюдали когорту из 73 106 больных ХОБЛ в течение 17 лет [7]. Тяжёлое обострение ХОБЛ определялось как острое событие, потребовавшее госпитализации в стационар. В течение наблюдения 50 580 больных умерли. Смертность после тяжелого обострения достигла пика в первую неделю после поступления в стационар - 40 смертей на 10 000 человек в день и постепенно снижалась до 5 человек на 10 000 через 3 месяца. В течение 1-го года средняя частота тяжелых обострений ХОБЛ составила 37,8 случая на 100 пациентов. После 1-го тяжелого обострения медиана времени до следующего эпизода обострения составляла в среднем около 5,4 года, а после 9-го обострения этот период укорачивался до 0,2 мес., таким образом, интервал времени между следующими друг за другом тяжелыми обострениями сокращался с каждым новым эпизодом обострений. После второго тяжелого обострения риск наступления следующего тяжелого обострения увеличивался втрое, а после 10-го обострения в 24 раза, относительно первого. На основании полученных данных авторы приходят к следующим выводам: во-первых, течение ХОБЛ предполагает быстрое ухудшение состояния здоровья уже после второго тяжелого обострения и высокую смертность в течение нескольких недель после каждого тяжелого обострения; во-вторых, для лучшего управления ХОБЛ нужно отсрочить второе тяжелое обострение и интенсифицировать лечение тяжелых обострений, с целью сокращения ранней смертности пациентов. Представленные данные ещё раз подтвердили обоснованность выделения для клинической практики особого фенотипа "ХОБЛ с частыми обострениями".

Следует отметить, что хроническое воспаление у больных ХОБЛ способно провоцировать развитие системных осложнений, тем самым, утяжеляя течение ХОБЛ. Наличие системного воспаления при ХОБЛ продолжает активно изучаться. Так в крупном метаанализе определялась достоверность ассоциации ХОБЛ и маркёров системного воспаления. Материалом для работы стали исследования в базах MEDLINE, EMBASE, CINAHL и Cochrane, в которых оценивалась потенциальная связь между стабильной ХОБЛ и различными маркерами системного воспаления [8]. В результате было подтверждено, что в крови больных ХОБЛ по сравнению с субъектами контроля достоверно повышены концентрации С-реактивного белка, фибриногена, фактора некроза опухоли - альфа (ФНО-α). Количество циркулирующих лейкоцитов также оказалось выше, чем в группах контроля. Эти выводы могут отчасти объяснять высокую распространенность системных осложнений, таких как сердечно-сосудистые заболевания, кахексия, остеопороз среди пациентов с ХОБЛ.

Вместе с тем, активно исследуется вопрос об ослаблении системного воспалительного процесса и изменении при этом рисков осложнений ХОБЛ. В данной тематике показательно Роттердамское исследование [9]. В когорте из 7 983 человек оценивалась связь применения статинов со снижением смертности у пациентов с ХОБЛ от всех причин (пневмонии, смертность от сердечных заболеваний, новообразования) и выраженность данного эффекта от исходной концентрации маркёра системного воспаления - высокочувствительного С-реактивного белка (вч-СРБ). Оказалось, что длительное применение статинов (>2 лет) было ассоциировано со снижением риска смерти на 39 % у пациентов с ХОБЛ по сравнению с пациентами, которые никогда не использовали статины. При уровне вч-СРБ >3 мг/л долгосрочное использование статинов было связано с 78 % снижение смертности, против 21 % - при уровне вч-СРБ ≤3 мг. Таким образом, в исследовании продемонстрировано, что показаниями для назначения статинов у больных ХОБЛ могут служить не только уровни показателей липидного спектра крови, но и маркёры системного воспаления (вч-СРБ).

Хроническое системное воспаление у больных ХОБЛ тесно связано с микробно-опосредованным воспалением в лёгких. Обострение ХОБЛ может начаться при остром инфицировании респираторной вирусной (ОРВИ) или бактериальной флорой. Так, T. Seemungal и соавторы, обнаружили, что у 64 % пациентов с ХОБЛ, обострению предшествовала ОРВИ [10]. Из вирусных агентов наиболее часто вызывают обострение ХОБЛ риновирусы [11]. Возбудителями при бактериальном обострении ХОБЛ, как правило, являются нетипируемые Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis [12].

Однако, у больных ХОБЛ микробно-опосредованное воспаление в лёгких, как правило, имеет место в рамках хронической колонизации лёгких различными микроорганизмами. По данным ряда исследований микробиота, колонизирующая дыхательные пути в процессе течения ХОБЛ, может изменяться по видовому составу микрофлоры, по степени выраженности микробной нагрузки, обогащаться новыми штаммами микроорганизмов. Клиническая значимость, таких особенностей подтверждена исследованиями. Так, в работах S. Sethi, T.F. Murphy, et al. оценен относительный риск обострения ХОБЛ в связи с приобретением нового, резидентного для лёгких, штамма микроорганизма: для M. catarrhalis он составил 2,96, для S. pneumoniae - 1,77, приобретение нового штамма H. influenzae было связано с 4-кратным увеличением частоты обострения ХОБЛ [13, 14]. В исследовании T.M. Wilkinson, et al. у больных ХОБЛ в течение года определялся уровень и степень видового разнообразия бактериальной нагрузки дыхательных путей, и объём форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1), была определено, что снижение ОФВ1 коррелировало как с увеличением средней бактериальной нагрузки, так и с приобретением нового вида бактерий [15]. У больных со стабильной ХОБЛ и бактериальной колонизацией выявлено повышение уровней маркёров воспаления в дыхательных путях, включая нейтрофилы, CXCL8, лейкотриен В4, миелопероксидазу, матриксные металлопротеиназы, ФНО-α, ИЛ-1β, 6, 12 и нейтрофильную эластазу [16, 18, 19, 20]. Бактериальная колонизация также ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами и увеличением частоты обострений, нарушениями состояния здоровья и системным воспалением [17, 18, 19, 20].

В заключении хочется отметить, что наличие бактерий в дыхательных путях у пациентов с ХОБЛ вне обострения обычно называют "колонизацией", а не "инфекцией", подразумевая, что присутствующие микроорганизмы не имеют никакого или имеют минимальное патологического значение. Однако установленная связь между наличием микробных агентов, воспалением дыхательных путей и неблагоприятными клиническими исходами (прежде всего из-за обострений) у больных ХОБЛ чётко формулирует необходимость серьёзного и углубленного пересмотра данной темы. Обострение ХОБЛ - это серьёзное явление, негативно влияющее на прогноз ХОБЛ и зачастую приводящее к фатальным осложнениям у пациента. Однако до 30 % причин обострения ХОБЛ установить не удаётся [2]. Известно, что классические методы культивирования микроорганизмов страдают от ряда ограничений, являются очень трудоёмкими. При использовании стандартных условий можно культивировать только 30 % бактерий, не говоря о других возможных представителях колонизирующей лёгкие микрофлоры, таких как грибы, простейшие, вирусы [21]. В свете представленных данных, дальнейший поиск новых представителей микрофлоры колонизирующей лёгкие, и исследование их роли в системном воспалении и обострении ХОБЛ становится актуальным и перспективным направлением.

Литература

1. 1. Авдеев С.Н. Хроническая обструктивная болезнь легких: обострения // Пульмонология. - 2013. - № 3. - С. 5-19.
2. 2. Федеральные клинические рекомендации по хронической обструктивной болезни лёгких. Российское респираторное общество, под ред. А.Г. Чучалина, 2018. - 72 с. http://cr.rosminzdrav.ru/#!/recomend/908 (дата обращения 11.03.2019).
3. 3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Revised 2017 // https://goldcopd.org/ (дата обращения 11.03.2019).
4. 4. Chuchalin A.G., Khaltaev N., Antonov N.S., et al. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation // Int. J. COPD. - 2014. - № 12. - P. 963-974.
5. 5. Donaldson G.C., Hurst J.R., Smith C.J., et al. Increased risk of myocardial infarction and stroke following exacerbation of COPD // Chest 2010. - № 137. - P. 1091-1097.
6. 6. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A., et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2010. - № 363. - P. 1128-1138.
7. 7. Suissa S., Dell'aniello S., Ernst P. Long-term natural history of chronic obstructive pulmonary disease: severe exacerbations and mortality // Thorax. - 2012. - № 67. - P. 957-963.
8. 8. Gan W. Q., Man S.F.P., Senthilselvan A., et al. Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation: a systematic review and a meta-analysis // Thorax. - 2004. - № 59. - P. 574-580.
9. 9. Lahousse L., Loth D.W., Joos G.F., et al. Statins, systemic inflammation and risk of death in COPD: the Rotterdam study // Pulm. Pharmacol. Ther. - 2013. - Vol. 26, № 2. - P. 212-217.
10. 10. Seemungal T., Harper, Owen R., et al. Respiratory viruses, symptoms, and inflammatory markers in acute exacerbations and stable chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - № 164. - P. 1618-1623.
11. 11. Rohde G., Wiethege A., Borg I., et al. Respiratory viruses in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease requiring hospitalisation: a case-control study // Thorax. - 2003. - № 58. - P. 37-42.
12. 12. Veeramachaneni S.B., Sethi S. Pathogenesis of bacterial exacerbations of COPD // COPD. - 2006. - № 3. - P. 109-115.
13. 13. Sethi S., Evans N., Grant B.J., et al. New strains of bacteria and exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. - 2002. - № 347. - P. 465-471.
14. 14. Murphy T.F., Brauer A.L., Sethi S., et al. Haemophilus haemolyticus: a human respiratory tract commensal to be distinguished from Haemophilus infuenzae // J. Infect. Dis. - 2007. - № 195. - P. 81-89.
15. 15. Wilkinson T.M., Patel I.S., Wilks M., et al. Airway bacterial load and FEV1 decline in patients with chronic obstructive pulmonary disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - № 167. - P. 1090-1095.
16. 16. Hill A.T., Campbell E.J., Hill S.L., et al. Association between airway bacterial load and markers of airway inflammation in patients with stable chronic bronchitis // Am. J. Med. - 2000. - № 109. - P. 288-295.
17. 17. Patel I.S., Seemungal T.A., Wilks M., et al. Relationship between bacterial colonisation and the frequency, character, and severity of COPD exacerbations // Thorax. - 2002. - № 57. - P. 759-764.
18. 18. Hurst J.R., Wilkinson T.M., Perera W.R., et al. Relationships among bacteria, upper airway, lower airway, and systemic inflammation in COPD // Chest. - 2005. - № 127. - P. 1219-1226.
19. 19. Banerjee D., Khair O.A., Honeybourne D. Impact of sputum bacteria on airway inflammation and health status in clinical stable COPD // Eur. Respir. J. - 2004. - № 23. - P. 685-691.
20. 20. Marin A., Garcia-Aymerich J., Sauleda J., et al; PAC-COPD Study Group. Effect of Bronchial Colonisation on Airway and Systemic Inflammation in Stable COPD // COPD. - 2012. - № 9. - P. 121-130.
21. 21. Suau A., Bonnet R., Sutren M., et al. Direct analysis of genes encoding 16S rRNA from complex communities reveals many novel molecular species within the human gut // Appl. Environ. Microbiol. - 1999. - № 65. - P. 4799-4807.