2020 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Обсуждение

Характеристика коронавирусов (CoV)

Коронавирусы (CoV - семейство Coronaviridae, род Coronavirus) - это большое семейство сложных вирусов, имеющих несегментированную одноцепочечную положительную (+) РНК. Эти вирусы поражают животных и человека, вызывают респираторные, гастроинтестинальные, печеночные и неврологические расстройства. Термин "коронавирус" был предложен в 1968 году и отражает морфологию вириона. При электронной микроскопии эти сферические частицы размером 100-150 нм окружены булавовидными выступами (пепломерами), напоминающими солнечную корону.

Геном коронавирусов самый крупный среди вирусных РНК (молекулярная масса до 6×10⁶ Да) [5]. Поверхностный S-протеин коронавируса выполняет функции рецептора (фактора слияния с клеткой) и содержит два субдомена S1 и S2. Вирус проникает в клетку после рецептор-зависимого слияния вирионной и клеточных мембран.

Весь цикл репродукции коронавирусов происходит в цитоплазме клетки. Ядро клетки остается интактным на протяжении всего процесса [4]. После проникновения коронавируса в клетку, репликация РНК проходит иначе, чем у других (+) РНК-вирусов. Отсутствуют два "классических" этапа - синтез полипротеина и его расщепление на зрелые (структурные и неструктурные) вирусные белки. Коронавирус синтезирует РНК-зависимую РНК-полимеразу; полимераза, связываясь с определенным сайтом вирусной РНК, обеспечивает образование субгеномных дискретных мРНК для каждого из вирусных белков. Подобный механизм является специфическим для коронавирусов [6]. Образование суперкапсида и сборка вириона происходят внутри эндоплазматической сети. Зрелые вирусные частички выводятся из клетки в составе везикул по каналам эндоплазматической сети и аппарата Гольджи [108]. Зараженная клетка гибнет в результате цитолиза. При этом может формироваться кратковременный иммунитет барьерных тканей (слизистых, кожи), так называемый "мукозальный" иммунитет, который реализуется через "мукозо-ассоциированную лимфоидную ткань" (mucosa - associated lymphoid tissue - MAST).

Коронавирусы у человека были впервые выделены в 1965 году D. Tyrrell и M. Bynoe. В 2002 году в провинции Гуандун КНР был зарегистрирован коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС) (severe acute respiratory syndrome (SARS)) SARS-CoV, который инфицировал более 8 000 человек. Заболевание характеризовалось высокой летальностью (около 10 %). В 2003 году распространение заболевания прекратилось, и в дальнейшем вирус этого типа не выявлялся.

Второй эпидемиологически значимый коронавирус, известный как коронавирус Ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV), был обнаружен в 2012 году и также вызывал пневмонию у пациентов. С 2012 года было описано около 2 500 случаев этого заболевания, преимущественно в странах Ближнего Востока. Заболевание характеризовалось крайне высокой летальностью (35-37 %) [31]. Обе инфекции имели зоонозное происхождение и исходно были связаны с вирусами летучих мышей. Промежуточным хозяином SARS-CoV считают циветту, а промежуточным хозяином MERS-CoV являются верблюды [12]. Высокий уровень летальности этих заболеваний позволил говорить о коронавирусах, как о крайне опасных патогенах человека [91].

В декабре 2019 года в городе Ухань провинции Хубэй КНР органы здравоохранения Китая выявили серию случаев пневмонии неизвестной этиологии. Заболевание характеризовалось лихорадкой, тяжелым респираторным дистресс-синдромом, лимфопенией и неэффективностью антибиотикотерапии. У заболевших был выявлен бета-коронавирус, названный ВОЗ 12 января 2020 года "2019 новый коронавирус" (2019-nCoV). Заболевание, вызванное этим вирусом, получило официальное название ВОЗ "коронавирусная болезнь 2019" (COVID-19). Группа по исследованию коронавируса Международного комитета 11 февраля 2020 года переименовала новый вирус в SARS-CoV-2 [109].

SARS-CoV-2 имеет 79 % идентичности структуры с SARS-CoV - вирусом, который в 2002-2003 году вызвал вспышку заболевания в провинции Гуандун КНР [98]. Выявлена 91 % идентичность возбудителя COVID-19 и SARS-CoV в S2-субдомене поверхностного протеина, в то время как S1-субдомен, определяющий взаимодействие с клетками-мишенями, имеет лишь 51 % идентичности [88]. Еще большее сходство (96 % идентичности) выявлено у вируса SARS-CoV-2 с коронавирусом летучей мыши RaTG13-2013 [91].

Zhang L. и соавт. [107] анализировали генотип вируса SARS-CoV-2, выделенного у пациентов из разных провинций, и обнаружили, что вирус подвержен существенной мутации, хотя степень его диверсификации меньше, чем вируса "птичьего" гриппа H7N9. Tang X. и соавт. (2020), на основании популяционного генетического анализа выявили 2 основных типа вируса SARS-CoV-2: L-тип (~ 70 %) и S-тип (~ 30 %). L-тип, эволюционировал из более древнего S-типа, став более агрессивным и контагиозным, за счет более высокой степени трансмиссии и возрастания темпов репликации [84].

Эпидемиология COVID-19

Основным путем передачи заболевания считают воздушно-капельный путь, также существенную роль может играть воздушно-пылевой и контактный путь передачи [49]. SARS-CoV-2, кроме трахео-бронхиальных секретов, выявляется в фекалиях пациентов, что указывает на его репликацию в пищеварительном тракте и, соответственно, возможность фекально-орального пути передачи инфекции. Хотя более вероятен путь аэрозольной передачи вируссодержащих микрокапель испражнений больного [45].

Передача инфекции происходит, преимущественно, между членами семьи и близкими друзьями, тесно контактировавшими с больными или лицами, находящимися в инкубационном периоде заболевания. Инфицирование медицинских работников, взаимодействующих с больными COVID-19, описано в 3,8 % случаев.

Индекс контагиозности COVID-19 (количество вторичных случаев в абсолютно восприимчивой популяции, вызванных контактом с инфекцией), по данным ВОЗ, составляет 1,4-2,5 [68]. В обзоре Wu D. и соавт. (2020) приводятся показатели индекса контагиозности от 2 до 6,47 [97]. Для сравнения: индекс контагиозности сезонного гриппа составляет 1,19-1,37, индекс контагиозности кори - 12-18 [14]. Вместе с тем, отмечено, что показатель индекса контагиозности COVID-19 может существенно варьировать в разных популяциях.

По данным Li Q. и соавт. (2020), средний инкубационный период COVID-19 составляет 5,2 дней. В 95 % случаев инкубационный период заболевания не превышает 12,5 дней [54]. В то же время Guan W.J. и соавт. (2020), проанализировав истории болезни 1 099 пациентов, сообщают о среднем инкубационном периоде заболевания 3,0 дня, отмечая при этом возможную длительность инкубационного периода до 24 дней [39, 40].

Описано "бессимптомное" носительство вируса [18]. Вместе с тем, в случаях "бессимптомного" носительства, тщательный опрос пациента нередко позволяет выявить слабую симптоматику в виде небольшой миалгии или слабости. У 10-летнего мальчика с "бессимптомным" носительством при компьютерной томографии была обнаружена инфильтрация в легких. "Бессимптомное" течение заболевания играет наиболее важную, критическую роль в распространении инфекции [109].

Сведения о распространенности COVID-19 отличаются значительной вариабельностью. В "поле зрения" врачей попадают, преимущественно, пациенты с наличием выраженной симптоматики, поэтому полученные статистические данные касаются среднетяжелого и тяжелого течения заболевания. Наличие легких и бессимптомных форм позволяет говорить о том, что реальная заболеваемость COVID-19 может в десятки раз превышать официальную статистику.

Патогенез заболевания

Общий патогенез COVID-19 включает проникновение вируса через слизистые носовой полости, гортани и других воздухоносных путей. Последующая виремия обусловлена поступлением вируса в кровь через легочную ткань.

Для коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома SARS-CoV был установлен рецептор в нижних дыхательных путях человека, которым оказалась белковая молекула - ангиотензин-превращающий фермент 2-го типа (АПФ2) [48]. SARS-CoV-2 - возбудитель COVID-19 - имеет сходный механизм действия на клетки [66, 102]. Более того, SARS-CoV-2 имеет большую аффинность к АПФ2, чем SARS-CoV [84]. Связывание S1-протеина коронавируса и АПФ2 является ключевым этапом входа вируса в клетку [87].

Представленность молекул АПФ2 в различных тканях может определять тропность вируса к органам человека (рис. 1).

Рис. 1. Распределение АПФ2 в тканях человека: легкие, сердце, почки, тонкий кишечник, головной мозг и яички имеют высокую экспрессию АПФ2 и, соответственно, являются потенциальными органами-мишенями для SARS-CoV-2 (по Baig A.M. и соавт., 2020)

Генетические особенности экспрессии АПФ2 могут определять характер течения COVID-19. Высокая экспрессия АПФ2 была выявлена у мужчин-монголоидов [16], что, возможно, определило высокую заболеваемость мужского населения в очагах заражения в КНР.

АПФ2 был описан Donoghue М. и соавт. в 2000 году, как молекула, экспрессируемая, преимущественно, эндотелием. АПФ2 связан с плазмолеммой (является трансмембранным протеином), но может переходить в растворимую форму в биологических жидкостях [33].

Ангиотензин-превращающий фермент играет ключевую роль в ренин-ангиотензиновой системе, гидролизуя декапептид ангиотензин I до октопептида ангиотензин II. В то время как АПФ2 катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин (1-9), путем отщепления С-терминальной аминокислоты лейцин. Образующийся ангиотензин (1-9) является конкурентным антагонистом ангиотензин-превращающего фермента, что способно снизить образование ангиотензина II [33]. Кроме того, АПФ2 расщепляет ангиотензин II до ангиотензина (1-7). Ангиотензин (1-7) описан как важнейший компонент ренин-ангиотензиновой системы, обладающий вазодилатирующим, антитромботическим, антипролиферативным эффектами [80]. Таким образом, АПФ2 выполняет роль негативного регулятора ренин-ангиотензиновой системы.

Ангиотензин-превращающий фермент экспрессируется на всех капиллярах малого круга кровообращения - легочные капилляры являются важным источником ангиотензина II. Массивный синтез ангиотензина II в легких при нарушении регуляторной оси "АПФ2-ангиотензин (1-7)" может привести к резкой вазоконстрикции, вентиляционно-перфузионной диспропорции и выраженной тканевой гипоксии.

Снижение концентрации ангиотензина (1-7) при COVID-19, за счет блокирующего действия вируса на активность АПФ2, может быть важным патогенетическим звеном тяжелого течения заболевания. Косвенным подтверждением этого являются результаты экспериментальных исследований. У экспериментальных крыс вызывали острый респираторный дистресс-синдром интратрахеальным введением бактериальных липополисахаридов с последующей механической вентиляцией легких. Было выявлено значительное снижение активности АПФ2, повышение уровня ангиотензина II и снижение концентрации ангиотензина (1-7) в бронхоальвеолярном лаваже подопытных животных. Введение животным резистентной к протеазам циклической формы ангиотензина (1-7) существенно снижало активность воспаления, степень повреждения легочной ткани и улучшало оксигенацию организма [95].

Также, для понимания механизмов влияния SARS-CoV-2 на дыхательную систему важен факт того, что АПФ2 преимущественно экспрессируется альвеолоцитами 2 типа и клетками Клара в бронхиолах [93]. Следует отметить, что продуцирующие сурфактант альвеолоциты 2-го типа составляют 83 % всех экспрессирующих АПФ2 клеток организма человека. Специфическое повреждающее воздействие SARS-CoV-2 на эти клетки способно привести к нарушению продукции сурфактанта и, соответственно, нарушению функции легких. Гибель клеток Клара может обусловить поражение бронхиол.

Наличие экспрессии АПФ2 на нейронах и глии головного мозга определяет потенциальную нейротропность SARS-CoV-2 [13]. Ранее была показана способность коронавирусов вызывать гибель нейронов [63]. Этим, по-видимому, объясняется нарушение работы обонятельных нейронов, находящихся в слизистой носовой полости, при COVID-19. Исследования Mao L. и соавт. (2020) выявили, что 36,4 % пациентов с COVID-19 имеют неврологические проявления [61].

Показана важная роль регуляторной оси "АПФ2 - ангиотензин (1-7)" в подавлении острого и хронического воспаления. Ангиотензин (1-7) уменьшает миграцию лейкоцитов и синтез провоспалительных цитокинов TNF-α, IFN-γ, IL-1β , IL-6, снижает фиброгенез. При этом, образование противовоспалительного цитокина IL-10 возрастает. Блокада коронавирусами АПФ2 способна усилить воспалительный процесс в легочной ткани, вызвать фиброз легких [80]. Индукция "цитокинового шторма" - ключевой пункт патогенеза тяжелого течения COVID-19 (рис. 2).

Рис. 2. Патогенез COVID-19 (по Sarzi-Puttini P. и соавт., 2020)

Примечание. 1 - SARS-COV2 входит в клетку, реплицируется и высвобождается; 2 - происходит презентация антигена (АПК - антиген-презентирующая клетка), участвует главный комплекс гистосовместимости 1 типа (MCH1). При этом стимулируется как клеточный (3), так и гуморальный (4) иммунитет.

Известно, что вирус SARS-CoV индуцирует образование чрезмерно высокого уровня антивирусных цитокинов, особенно интерферонов 1-го типа, что сочетается со снижением количества Т-лимфоцитов. Такие хемокины, как IP-10 и MCP-1, могут играть ключевую роль в поражении легочной ткани, так как приводят к накоплению иммунных клеток в ткани легких. Тяжесть симптоматики SARS тесно коррелирует с уровнем IL-6; несколько меньшая степень корреляции выявлена с уровнем TNF-?. Заболевание сопровождается лимфопенией, причина которой не ясна. Имеются указания как на прямое повреждающее влияние вируса на лимфоциты, так и на перераспределение клеток хемотаксисом и массивной инфильтрацией легких CD8+ T-лимфоцитами.

Кроме того, показано, что цитокины, продуцируемые при инфекции SARS-CoV, особенно IL-6 и IL-8, способны вызывать дисфункцию Т-лимфоцитов, нарушая их взаимодействие с дендритными клетками и макрофагами и снижая эффективность иммунного ответа. Таким образом, поражение легких при инфекции SARS-CoV в большей степени вызывается неадекватностью иммунного ответа, чем собственно вирусом [78]. Наблюдение за пациентами, перенесшими острый респираторный синдром SARS-CoV, в течение 1 года выявило, что количество CD8+ T-лимфоцитов восстановилось до уровня нормы в течение 2-3 месяцев после выздоровления; восстановление CD4+ T-клеток памяти произошло в течение года. Вместе с тем, общее количество Т-лимфоцитов, CD3+ и CD4+ клеток оставалось ниже уровня контроля [101].

Цитокиновая дизрегуляция выражена и при COVID-19. Huang C. и соавт. (2020) нашли, что уровни в плазме крови IL-2, IL-7, IL-10, IP-10 и TNF-? коррелировали с тяжестью заболевания (более высокий уровень этих цитокинов имел место у пациентов, требующих интенсивной терапии) [46]. Diao B. и соавт. (2020) выявили, что пациенты с тяжелым течением COVID-19 отличались малым количеством CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов и что плазменные концентрации TNF-? и IL-6 имели отрицательную корреляцию с общим количеством Т-лимфоцитов, а также с количеством CD4+ и CD8+ клеток [32]. Сниженное количество В-лимфоцитов при заболевании определяет дефицит иммуноглобулинов [89] и, как следствие, недостаточную активацию механизмов специфического гуморального иммунитета.

Возможно несколько причин резкого повышения количества провоспалительных цитокинов у пациентов с COVID-19. Критическую роль в этом явлении может иметь пироптоз: клеточная гибель из-за быстрой репликации вируса в клетке с массивным высвобождением медиаторов воспаления. Кроме того, ускорить скопление макрофагов в легких с развитием мощного воспалительного ответа способны антитела против S-протеина вируса (anti-S-IgG) [78].

Хотя легкие являются основным органом-мишенью COVID-19, было показано вовлечение в патологический процесс других жизненно важных органов, таких как сердце, печень, почки, кишечник. Нарушения работы печени значительно усиливаются после этой инфекции [105]. Xu Z. и соавт. [103] сообщили о стеатозе и повреждении гепатоцитов в биоптатах печени пациентов с COVID-19. Cheng Y. и соавт. [21] выявили высокую частоту острого поражения почек при COVID-19.

В целом, ведущая роль ренин-ангиотензиновой системы в патогенезе тяжелого респираторного дистресс-синдрома определяет возможность выявления пациентов группы риска, имеющих вследствие генетического полиморфизма высокий уровень ангиотензина II, а также перспективность использования рекомбинантного АПФ2 при тяжелом течении заболевания [83, 106].

Клиническая картина COVID-19

Средний возраст заболевших, по данным разных авторов, составлял от 47 до 56 лет; до 15 % всех пациентов - лица старше 65 лет; преобладали мужчины - 51,4-73,2 %. Симптомы COVID-19 у детей встречались редко. Дети до 14 лет составляли менее 1 % [39]. В Южной Корее только 6,3 % из примерно 8 000 случаев были пациенты младше 20 лет [38].

Наиболее частым коморбидным фоном заболевания являлась гипертония - от 31,2 % [89] до 80 % [73]. Chen N. и соавт. [20] указывали на 40,4 % частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний у пациентов с COVID-19. Также исследователи отмечали высокую частоту сахарного диабета - от 10 % до 20 % [39, 89]. При этом, доля предшествующих хронических заболеваний легких, по данным китайских исследователей, составляла от 1 [20] до 2,9 % [89], что не превышало среднестатистическую распространенность этой патологии в Китае.

Клинические проявления инфекции очень вариабельны: от легких ("бессимптомных") форм до тяжелого "молниеносного" течения [97]. Исследование около 44 000 пациентов в Китае показало, что 81 % заболевших имел легкую и среднетяжелую форму заболевания, у 14 % - наблюдалось тяжелое течение, и у около 5 % пациентов развивалось критическое состояние, требующее интенсивной терапии [91].

В качестве наиболее частых клинических проявлений COVID-19 описывали лихорадку (88,7 %), кашель (67,8 %), слабость и утомляемость (38,1 %), отхождение мокроты (33,4 %), одышку (18,6 %), боль в горле (13,9 %), головную боль (13,6 %), миалгию (11 %), спутанность сознания (9 %). Кроме того, нередко встречались гастроинтестинальные проявления: диарея (3,8 %) и рвота (5,0 %) [39, 40, 46]. Регистрировалось также чувство "тяжести в груди" и диспноэ [30]. Авторы отмечали крайне редкое появление симптомов поражения верхних дыхательных путей, таких как насморк.

Holshue M.I. и соавт. [45] описывали динамику клинической картины первых случаев заболевания, как начало с респираторных симптомов (сухой кашель) с последующим абдоминальным дискомфортом, тошнотой, рвотой, диареей.

Отсутствие лихорадки примерно у 12 % пациентов с COVID-19 существенно отличало это заболевание от тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного SARS-CoV, и Ближневосточного респираторного синдрома, вызванного MERS-CoV, при которых доля пациентов без повышенной температуры составляла только 1 % и 2 %, соответственно [85]. В отличие от инфекций SARS-CoV и MERS-CoV, при COVID-19 гораздо реже наблюдался такой системный симптом, как озноб [58].

При физикальном исследовании, патологическая симптоматика выявлялась только при тяжелом течении COVID-19: отмечалась одышка, влажные хрипы в легких, притупление перкуторного тона, ослабление дыхательных шумов, усиленное или ослабленное голосовое дрожание [97].

В целом, диагностика заболевания затруднена неспецифичностью симптомов, сходных с симптоматикой любых респираторных вирусных сезонных инфекций, и существенным отличием клинических проявлений различных форм заболевания.

Lai C.C. и соавт. [51] выделили три степени (формы) инфекционного процесса:

• бессимптомное носительство - симптомы респираторного расстройства и патологические изменения при рентгенографии грудной клетки отсутствуют;
• острое респираторное заболевание - есть респираторные симптомы, но компьютерная томография не выявляет пневмонию;
• пневмония с рентгенологическим выявлением патологии.

Некоторые показатели, характеризующие особенности клинической картины при разных формах течения COVID-19, приведены в таблице [51].

По мнению всех исследователей, у пожилых пациентов с наличием сопутствующей патологии (гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания, ХОБЛ, сахарный диабет) течение заболевания было более тяжелым, нередко с развитием острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), септического шока, трудно коррегируемого метаболического ацидоза и коагуляционной дисфункции [46].

По данным Lake M.A. (2020), средний промежуток времени от появления симптомов заболевания до госпитализации составлял 7 дней. 32 % госпитализированных нуждались в интенсивном лечении с ИВЛ [52].

По данным Wang D., et al. (2020), средний период от начала заболевания до развития ОРДС составлял около 8 суток. Ухудшение состояния пациентов коррелирует с возрастанием в период от 7 до 14 суток заболевания содержания в крови провоспалительного цитокина IL-6 [89]. Средний промежуток времени от появления симптомов заболевания до необходимости ИВЛ и летального исхода составлял 11 и 23,7 дней, соответственно [51].

Клиническая картина COVID-19 у детей имеет особенности. В январе 2020 г. было выявлено более 2 000 детей разного возраста с достоверно подтвержденной инфекцией COVID-19. У 13 % отмечалось бессимптомное течение, у 87 % выявлялись симптомы (в том числе, у 5 % - дыхательные нарушения, у 0,6 - ОРДС). Вместе с тем, дети, преимущественно, являются носителями или заболевают в легкой форме. Отмечается, что для детей характерна репликация вируса в ЖКТ и длительное выделение со стулом, что увеличивает распространение заболевания в популяции [27].

Результаты функциональной диагностики и лабораторного обследования

При течении COVID-19, как острого респираторного заболевания, только 14,7 % пациентов имели рентгенологические изменения в легких. Вместе с тем, при компьютерной томографии (КТ) грудной клетки у 76,4 % этих пациентов выявляли патологию в виде эффекта "матового стекла" и изменений в интерстиции. Эти изменения в 50,1 % случаев были двусторонними [39]. При прогрессировании заболевания на КТ регистрировалось усиление и распространение эффекта "матового стекла", появление фиброзных полос и солидных узлов [51]. Необходимо отметить, что указанные изменения неспецифичны и могут встречаться при вирусных пневмониях иной этиологии. Фокальные участки снижения воздушности альвеол по типу "матового стекла" (туманное снижение прозрачности легочной ткани с дифференцируемым рисунком сосудов и бронхов) обусловлены частичным снижением их воздушности (транссудативной и экссудативной природы), спадением и утолщением стенок альвеол. При пневмонии, ассоциированной с инфекцией COVID-19, отмечают быстрое этапное прогрессирование патологического процесса: от единичных субплевральных фокусов, разбросанных с двух сторон, их веерообразной консолидации до полного отсутствия прозрачности легочной ткани (симптом "белого" легкого) на критической стадии болезни.

Из изменений в результатах лабораторных исследований наиболее часто встречалась лейкопения - около 63 % случаев [46]. Лимфоцитопения наблюдалась у 82,1 % пациентов [97]. Нередко описывается тромбоцитопения. Следует отметить, что сниженное количество тромбоцитов выявлялось примерно в 45 % случаев инфекций SARS-CoV и MERS-CoV.

Описаны небольшое повышение уровня ферментов крови - АСТ и АЛТ, а также мышечных маркеров креатинкиназы и лактатдегидрогеназы [45]. Wang D. и соавт. (2020) cообщили об удлиненном протром­биновом времени примерно у 58 % пациентов [89]. Пациенты с тяжелым течением заболевания, находящиеся на ИВЛ, имели повышенный протромбин и D-димер. Повышенный уровень тропонина I (hypersensitive-troponin I (hs-cTnI)) также регистрировался у некоторых пациентов, что может свидетельствовать о поражении миокарда. Уровень сывороточного прокальцитонина ?0,5 ng/mL был выявлен в 6,1-13,7 % случаев [51]. Наиболее тяжелые случаи с летальным исходом характеризовались увеличением количества нейтрофилов, высоким уровнем D-димера и азотемией [89].

При тяжелом течении заболевания у пациентов, находящихся в палатах интенсивной терапии, выявляли в плазме крови высокий уровень IL-2, IL-7, IL-10 и TNF-? [46].

Специфическая лабораторная диагностика инфекции, вызванной SARS-CoV-2, включает детекцию РНК вируса методом ПЦР в реальном времени в биологических материалах (назальный секрет, кровь, моча). Этот метод относится к ранним методам диагностики. Максимальное количество вируса в назальном секрете наблюдается на второй - третий день заболевания.

Осложнения и летальность COVID-19

Осложнение COVID-19 включают развитие ОРДС (29 %) и вторичных бактериальных инфекций (10 %) [52]. Также имеются указания на инфекционно-токсический шок, острое поражение почек, дисфункцию печени [46]. Huang C., et al. [46] сообщают, что нередко отмечалось острое поражение сердца, что предполагает тропность вируса к сердечной мышце и существенный кардиальный риск у пациентов.

Первая волна инфекции в городе Ухань провинции Хубэй КНР включала 71 333 случая заболевания и вызвала 1 775 смертей, несмотря на то, что в большинстве случаев заболевание протекало в среднетяжелой форме. Среди 44 672 лабораторно-подтвержденных случаев, примерно 5 % имели тяжелое течение, и половина этих случаев закончилась летальным исходом [85].

В среднем, по данным разных исследователей, летальность от COVID-19 составила менее 4 %, что существенно меньше летальности при заболеваниях вызванных коронавирусами SARS-CoV (около 10 %) and MERS-CoV (около 37 %) [19]. Предварительные исследования выявили летальность от пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 от 11 до 15 % [46], однако, более поздние исследования свидетельствовали о летальности в пределах 1,4-4,3 % [89]. ВОЗ указывает на летальность от COVID-19 около 2,9 % [92]. Существенные отличия в показателях летальности, приводимых в разных исследованиях, имеют, по-видимому, методологические причины.

Анализ летальных случаев выявил, что у погибших пожилых пациентов (старше 70 лет) имел место более короткий период между первыми признаками заболевания и летальным исходом (около 11 дней), по сравнению с летальными случаями у более молодых пациентов (около 20 дней) [89].

Дыхательная недостаточность как осложнение инфекции COVID-19

Новая коронавирусная инфекция наряду с испанским гриппом, тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-CoV), Ближневосточным респираторным синдромом, гриппом A (H1N1) относится к тем формам респираторной вирусной инфекции, которые вызывают дыхательную недостаточность [8, 11, 67, 69].

По данным Yang X. и соавт., из 710 пациентов с подтвержденной SARS-CoV-2 пневмонией, 52 пациента находились в критическом состоянии в результате дыхательной недостаточности гипоксического типа. При этом медиана времени от начала заболевания до значительного ухудшения состояния и перевода в отделение интенсивной терапии составила 9,5 дней. У 67 % этих больных была картина ОРДС, 71 % больных находился на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). 28-дневная летальность среди этих больных составила 32 %. Авторы отметили сходство течения острой дыхательной недостаточности при пневмонии SARS-CoV-2 с другими тяжелыми формами коронавирусной инфекции: тяжелым острым респираторным синдромом (SARS-Cov) и Ближневосточным респираторным синдромом (MERS), но отметили более высокую летальность в своей группе больных [110]. Chen T. и соавт. сообщили о наличии ОРДС в 100 % случаев среди 113 умерших больных [20]. Wu Z. и McGoogan J.M. в своем исследовании проанализировали 44 672 случая подтвержденной инфекции COVID-19, по данным Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний, и показали, что 41 % всех госпитализированных пациентов и более 70 % пациентов с тяжелыми течением инфекции имели признаки дыхательной недостаточности. При этом инвазивная и неинвазивная вентиляция легких была применена в 38,7 % случаев тяжелого течения инфекции, 5 больным (2,9 %) была применена экстракорпоральная мембранная оксигенация [99].

В большинстве публикаций, посвященных COVID-19, факторами риска развития дыхательной недостаточности авторы указывали пожилой возраст (>60 лет), мужской пол и наличие сопутствующих заболеваний, таких как сахарный диабет, злокачественные новообразования и иммунодефицит [22, 25, 29, 40]. Ухудшение состояния пациента может происходить очень быстро: большая часть больных на момент поступления в реанимацию имели абсолютные показания для инвазивной вентиляции легких вследствие ОРДС тяжелой степени, а ряд больных поступали фактически в состоянии клинической смерти [15, 28, 44, 56, 57, 76, 77].

Wujtewicz M.A. и соавторы указывали критерии для своевременного распознавания пневмонии при COVID-19, как потенциальной причины тяжелой дыхательной недостаточности: сочетание лихорадки с одышкой (частота дыхания более 30 в мин.) или со снижением показателя SpO2 менее 93 % при дыхании атмосферным воздухом [100]. Также ряд авторов [26, 86, 100], обращая внимание на то, что ОРДС при COVID-19 не имел каких-либо специфических отличий от ОРДС другого происхождения, указывали на необходимость своевременного распознавания следующих критериев:

• начало - в течение 1 недели после появления новых или нарастания имеющихся респираторных симптомов;
• визуализация грудной клетки (рентгенография, компьютерная томография или УЗИ легких) - двусторонние затенения, не объясняемые перегрузкой объемом, ателектазом легкого; при этом дыхательная недостаточность не объясняется сердечной недостаточностью или перегрузкой жидкостью;
• нарушение оксигенации у взрослых - соотношение PaO2/FiO2 (индекс Horovitz) в пределах 200-300 соответствует легкому ОРДС, в пределах 100-200 соответствует умеренному ОРДС, а снижение индекса Horovitz менее 100 свидетельствует о тяжелом ОРДС.

COVID-19 в акушерской и неонатологической практике

Беременные женщины подвержены большему риску заболеваемости и смертности от таких респираторных инфекций, как грипп и SARS-CoV, и должны рассматриваться в качестве группы риска для COVID-19.

В работе Lan L. и соавт, где описано 38 беременных, больных COVID-19, не наблюдалось ни одного случая внутриутробного заражения и ни одного случая материнской смерти [53]. Вместе с тем, по данным [17], указано на возможность трансплацентарного пути передачи инфекции. Описано выявление нуклеиновой кислоты вируса в носоглотке новорожденных детей в возрасте 30 часов, матери которых имели диагностированную коронавирусную пневмонию.

У беременных с COVID-19 отмечалось увеличение частоты преждевременных родов и кесаревых сечений, обусловленных нарушениями при кардиотокографии. Беременность и роды не усугубляли течение болезни. Некоторые матери выздоравливали до родов [50].

Родоразрешение в активной фазе COVID-19 сопряжено с увеличением показателя материнской летальности и количества осложнений: утяжелением основного заболевания, неконтролируемым синдромом системного воспалительного ответа, синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, развитием и прогрессированием дыхательной недостаточности, возникновением массивных акушерских кровотечений, интранатальной гибелью плода, послеродовых гнойно-септических осложнений. При невозможности устранения гипоксии, развитии альвеолярного отека легких, а также при рефрактерном септическом шоке по жизненным показаниям в интересах матери показано досрочное родоразрешение путем операции кесарева сечения с проведением всех необходимых мероприятий по профилактике коагулопатического и гипотонического акушерского кровотечения. В случае развития спонтанной родовой деятельности в разгар заболевания и пневмонии роды предпочтительно вести через естественные родовые пути под мониторным контролем состояния матери и плода [2].

При наличии у матери подозрительных симптомов или подтвержденного COVID-19, рекомендует оставлять первородную смазку у новорожденного в течение первых 24 часов жизни, поскольку она содержит антимикробные пептиды [64]. Следует обсудить с матерью возможные риски и пользу временного разделения с ребенком. Дети, рожденные от матерей с подтвержденным COVID-19, должны также считаться пациентами с подозрением на COVID-19, с соответствующими выводами в отношении наблюдения и изоляции [70].

Показана возможность передачи коронавирусной инфекции новорожденным и тяжелое течение болезни у таких детей [104]. Сотрудники Детской больницы города Ухань представили отчет о 33 случаях ведения родов у больных COVID-19 и постнатального ухода. Наличие возбудителя COVID-19 с развитием пневмонии выявили у трех детей (9,09 %). Инфицированные дети появились на свет с помощью кесарева сечения и симптомы возникли лишь через два дня после рождения. Это может указывать на внутрибольничную инфекцию. Таким образом, COVID-19 может тяжело, с лихорадкой и пневмонией, протекать даже у новорожденных пациентов.

Неизвестно, может ли вирус передаваться с молоком при кормлении грудью. В единственной работе по этому вопросу вирус не был обнаружен в молоке ни у одной из 6 пациенток [94]. Однако, вероятно воздушно-капельное заражение при близком контакте во время кормления.

Некоторые аспекты лечения COVID-19

COVID-19 течет как инфекция с самопроизвольным излечением примерно у 80 % заболевших [111]. Вместе с тем, около 20 % пациентов нуждаются в активной медицинской помощи.

Специфическое лечение при инфекции, вызванной SARS-CoV-2, в настоящее время, отсутствует. Эффективность антивирусной терапии остается недоказанной, имеется широкий спектр мнений по этому вопросу. Holshue M.L., et al. (2020) сообщают об использовании нуклеотидного аналога ремдесивира с обнадеживающими результатами [45]. Ранее этот препарат использовался при лечении лихорадки Эбола и показал свою эффективность в предотвращении инфекции, вызванной MERS-CoV у обезьян. Среди противовирусных препаратов, которые могут быть использованы для дальнейших клинических исследований, рибавирин, ингибиторы протеаз лопинавир и ритонавир, интерфероны, арбидол и др.

Согласно "Временным методическим рекомендациям: профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19) версия 4 (27.03.2020) МЗ РФ" рекомендованы следующие подходы к лечению пациентов.

При легких формах (поражение только верхних отделов дыхательных путей) у пациентов младше 60 лет без сопутствующих хронических заболеваний используют рекомбинантный интерферон-альфа по 3 капли в каждый носовой ход 5 раз в день в течение 5 дней, разовая доза  

Заключение

Зарегистрированные в XXI веке вирусные респираторные инфекции человека (тяжелый острый респираторный синдром SARS-CoV, Ближневосточный респираторный синдром MERS-CoV и COVID-19) позволяют говорить о коронавирусах, как о крайне опасных патогенах человека. Хотя COVID-19 характеризуется меньшей летальностью, по сравнению с инфекциями, вызванными SARS-CoV и MERS-CoV, заболевание представляет значительную медико-социальную угрозу, вследствие большего индекса контагиозности, длительного инкубационного периода, возможности бессимптомных форм. Роль ангиотензин-превращающего фермента 2-го типа как специфического рецептора для возбудителя COVID-19 определяет высокую тропность вируса SARS-CoV-2 к ткани легких, возможность жизнеугрожающих осложнений из-за тяжелого респираторного дистресс-синдрома, дисрегуляции ренин-ангиотензиновой системы организма, "цитокинового шторма".

Среди клинических проявлений заболевания наиболее частыми являются лихорадка, кашель, слабость и утомляемость, отхождение мокроты, одышка, боль в горле, головная боль, миалгия, спутанность сознания. Кроме того, нередко встречаются гастроинтестинальные проявления: диарея и рвота. У пожилых пациентов с наличием сопутствующей патологии (гипертония и другие сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет) течение заболевания более тяжелое. Подверженность детей COVID-19 значительно меньше. Вместе с тем, описаны случаи тяжелого течения заболевания у новорожденных, родившихся от матерей, инфицированных вирусом SARS-CoV-2. Наиболее частым и тяжелым осложнением COVID-19 является быстрое развитие острого респираторного дистресс-синдрома, требующего интенсивной терапии, нередко с использованием ИВЛ. В настоящее время идет интенсивный поиск лекарственных препаратов и методов кислородной поддержки пациентов с COVID-19. При проведении интенсивной терапии больным с COVID-19, медицинскому персоналу следует неукоснительно соблюдать все меры личной защиты.

Литература

1. 1. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), версия 3 (03.03.2020) МЗ РФ.
2. 2. Временные методические рекомендации: профилактика, диагностика и лечение новой короновирусной инфекции (COVID-19), версия 4 (27.03.2020) МЗ РФ.
3. 3. Диагностика и интенсивная терапия острого респираторного дистресс-синдрома. Клинические рекомендации Общероссийской общественной организации "Федерация анестезиологов-реаниматологов". Утверждены Президиумом Общероссийской общественной организации "Федерация анестезиологов- реаниматологов" 30 марта 2020 года.
4. 4. Левинсон У. Медицинская микробиология и иммунология. - М.: Бином. Лаборатория знаний, 2015. - 1181 с.
5. 5. Медицинская вирусология: Руководство / Под ред. Д.К. Львова. - М.: ООО "Медицинское информационное агентство", 2008. - 656 с.
6. 6. Маянский А.Н. Патогенетическая микробиология: руководство. - Н. Новгород: Изд-во Нижегородской государственной медицинской академии, 2006 - 520 с.
7. 7. Острый респираторный дистресс-синдром. Практическое руководство / Под ред. Гельфанд Б.Р., Кассиль В.Л. - М.: Литтерра, 2007. - 232 с.
8. 8. Albarello F., Pianura E., Di Stefano F., et al. 2019-novel Coronavirus severe adult respiratory distress syndrome in two cases in Italy: An uncommon radiological presentation// International Journal of Infectious Diseases. - 2020. - № 93. - С. 192-197. doi: 10.1016/j.ijid.2020.02.043. [Epub ahead of print].
9. 9. Alhazzani W., Alshahrani M., Jaeschke R., et al. Neuromuscular blocking agents in acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Critical Care. - 2013. - № 17 (2). - Р. R43. doi: 10.1186/cc12557.
10. 10. Alhazzani W., Møller M.H., Arabi Y.M., et al. Surviving sepsis campaign: guidelines on the management of critically ill adults with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // Crit Care Med. - 2020. doi: 10.1097/ CCM.0000000000004363. [Epub ahead of print].
11. 11. Arabi Y.M., Fowler R., Hayden F.G. Critical care management of adults with community-acquired severe respiratory viral infection // Intensive Care Med. - 2020. - № 46 (2). - P. 315-328. doi:10.1007/s00134-020-05943-5.
12. 12. Al-Tawfiq J.A., Zumla A., Memish Z.A. Travel implications of emerging coronaviruses: SARS and MERS-CoV // Travel Med Infect Dis. - 2014. - № 12 (5). - P. 422-428.
13. 13. Baig А.M., Khaleeq A., Ali U., Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host-Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms // ACS Chem Neurosci. - 2020. - № 11 (7). - Р. 995-998.
14. 14. Biggerstaff M., Cauchemez S., Reed C., et al. Estimates of the reproduction number for seasonal, pandemic, and zoonotic influenza: a systematic review of the literature // BMC Infect Dis. - 2014. - № 14. - P. 480.
15. 15. Bouadma L., Lescure F.X., Lucet J.C., et al. Severe SARS-CoV-2 infections: practical considerations and management strategy for intensivists // Intensive Care Med. - 2020. - P. 46. - P. 579-582. doi: 10.1007/s00134-020-05967-x.
16. 16. Cao Y., Li L., Feng Z., et al. Comparative Genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations // Cell Discov. - 2020. - № 6, 11. doi: 10.1038/s41421-020-0147-1.
17. 17. CCTV.COM. A 30-hour old infant in Wuhan diagnosed and mother-to-child infection suspected. http://m.news.cctv.com/2020/02/05/ARTIywVxQIC UUURSIWzSzvkf200205.shtml.
18. 18. Chan J.F., Yuan S., Kok K.H., et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster // Lancet. - 2020. -№ 395 (10223). - P. 514-523.
19. 19. Chaolin H., Yeming W., Xingwang L., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // The Lancet. - 2020. - № 395. - Р. 497-506.
20. 20. Chen N., Zhou M., Dong X., et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study // Lancet. - 2020. - № 395. - Р. 507-513. doi 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
21. 21. Cheng Y., Luo R., Wang K. et al. Kidney impairment is associated with in-hospital death of COVID-19 рatients // Kidney Int. - 2020. doi: 10.1016/j.kint.2020.03.005. [Epub ahead of print]
22. 22. Chu D.K., Kim L.H., Young P.J., et al. Mortality and morbidity in acutely ill adults treated with liberal versus conservative oxygen therapy (IOTA): a systematic review and meta-analysis // Lancet. - 2018. - 391. - P. 1693-1705. doi: 10.1016/S0140-6736(18)30479-3.
23. 23. Cinatl J., Morgenstern B., Bauer G., et al. Treatment of SARS with human interferons // Lancet. - 2003. - № 362. - № 9380. - Р. 293-294.
24. 24. Colson P., Rolain J.M., Lagier J.C., et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19 // International Journal of Antimicrobial Agents. - 2020. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932. [Epub ahead of print].
25. 25. Combes A., Pellegrino V. Extracorporeal membrane oxygenation for 2009 influenza A (H1N1)-associated acute respiratory distress syndrome // Semin Respir Crit Care Med. - 2011. - № 32 (2). - P. 188-194. doi: 10.1055/s-0031-1275531.
26. 26. Corradi F., Via G., Forfori F., et al. Lung ultrasound and B-lines quantification inaccuracy: B sure to have the right solution // Intensive Care Med. - 2020. doi: 10.1007/s00134-020-06005-6. [Epub ahead of print].
27. 27. COVID-19 in Children: Initial Characterization of the Pediatric Disease // Pediatrics. - 2020. doi: https://doi.org/10.1542/peds.2020-0834.
28. 28. Dayer M.R., Talleb-Gassabi S., Dayer M.S. Lopinavir: a potent drug against coronavirus infection: insight from molecular docking study // Arch Clin Infect Dis. - 2017. - № 12 (4). - e13823. doi: 10.5812/archcid.13823.
29. 29. Deng Y., Liu W., Liu K., et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study // Chinese Medical Journal (Engl) - 2020. doi: 10.1097/CM9.0000000000000824 [Epub ahead of print].
30. 30. Department of Health and Social Care, Public Health England Coronavirus: latest information and advice. GOV.UK, 2020. www.gov.uk/guidance/wuhan-novel-coronavirus-information-for-the-public.
31. 31. De Wit E., Van Doremalen N., Falzarano D., Munster V.J. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses // Nat Rev Microbiol. - 2016. - № 14 (8). - P. 523-534.
32. 32. Diao B., Wang C., Tan Y., et al. Reduction and functional exhaustion of T-cells in patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) // MedRxiv. - 2020. 2020.02.18.20024364.
33. 33. Donoghue M., Hsieh F., Baronas E., et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9 // Circulation Research. - 2000. - № 87 (5). - P. e1-e9.
34. 34. Fedson D.S. A practical treatment for patients with Ebola virus disease // J Infect Dis. - 2015. - № 21. - P. 661-662. doi: 10.1093/infdis/jiu474.
35. 35. Fedson D.S., Opal S.M., Rordam O.M. Hiding in plain sight: an approach to treating patients with severe COVID-19 infection // mBio. - 2020 Mar 20; 11(2). pii: e00398-20. doi: 10.1128/mBio.00398-20.
36. 36. Fowler R.A., Guest C.B., Lapinsky S.E., et al. Transmission of severe acute respiratory syndrome during intubation and mechanical ventilation // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - № 169 (11). - P. 1198-1202. doi: 10.1164/rccm.200305-715OC.
37. 37. Gao J., Tian Z., Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies // BioScience Trends. - 2020. - № 14(1): 72-73. doi: 10.5582/bst.2020. 01047.
38. 38. Grasselli G., Pesenti A., Cecconi M. Critical care utilization for the COVID-19. Outbreak in Lombardy, Italy: early experience and forecast during an emergency response // JAMA. - 2020. doi: 10.1001/jama.2020.4031.
39. 39. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China // medRxiv. - 2020. doi.org/10.1101/2020.02.06.20020974.
40. 40. Guan W.J., Ni Z.Y., Hu Y., et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China // N Engl J Med. - 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2002032. [Epub ahead of print].
41. 41. Guérin C., Beuret P., Constantin J.M., et al. A pros­pective international observational prevalence study on prone positioning of ARDS patients: the APRONET (ARDS Prone Position Network) study // Intensive Care Med. - 2018. - № 44 (1). - P. 22-37. doi: 10.1007/s00134-017-4996-5.
42. 42. Hamming I., Timens W., Bulthuis M.L., et al. Tissue distribution of ACE2 protein, the functional receptor for SARS coronavirus. A first step in understanding SARS pathogenesis // J Pathol. - 2004. - 203(2). - P. 631-637.
43. 43. Hart B.J., Dyall G., Postnikova E., et al. Interferon-β and mycophenolic acid are potent inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus in cell-based assays // Journal of general virology. - 2014. - № 95. Pt 3. - P. 571-577.
44. 44. Hernández G., Ospina-Tascón G.A., Damiani L.P., et al. Effect of a resuscitation strategy targeting peripheral perfusion status vs serum lactate levels on 28-day mortality among patients with septic shock: The ANDROMEDA-SHOCK Randomized Clinical Trial // JAMA. - 2019. - № 321 (7). - P. 654-664. doi:10.1001/jama.2019.0071.
45. 45. Holshue M.L., DeBolt C., Lindquist S., et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States // N Engl J Med. - 2020. - № 382. - Р. 929-936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191.
46. 46. Huang C., Wang Y., Li X., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. - 2020. - № 395. - P. 497-506. 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
47. 47. Infectious Diseases Society of America. COVID-19 Prioritization of Diagnostic Testing. https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/public-health/covid-19-prioritization-of-dx-testing.pdf.
48. 48. Jia H.P., Look D.C., Shi L., et al. ACE2 receptor expression and severe acute respiratory syndrome coronavirus infection depend on differentiation of human airway epithelia // J Virol. - 2005. - № 79 (23). - P. 14614-14621.
49. 49. Jin Y-H., Cai L., Cheng Z-S., et al. A rapid advice guideline for the diagnosis and treatment of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) infected pneumonia (standard version) // Mil Med Res. - 2020. - № 7 (1):4. doi: 10.1186/s40779-020-0233-6.
50. 50. Kampf G., Todt D., Pfaender S., Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents // J Hosp Infect. - 2020. - № 104 (3). - P. 246-251. doi: 10.1016/j.jhin.2020.01.022.
51. 51. Lai C.C., Liu Y.H., Wang C.Y., et al. Asymptomatic carrier state, acute respiratory disease, and pneumonia due to severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): Facts and myths // J Microbiol Immunol Infect. - 2020. doi: 10.1016/j.jmii.2020.02.012.
52. 52. Lake M.A. What we know so far: COVID-19 current clinical knowledge and research // Clin Med (Lond). - 2020. - № 20 (2). - Р. 124-127. doi: 10.7861/clinmed.2019-coron.
53. 53. Lan L., Xu D., Ye G., et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19 // JAMA. - 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2783. [Epub ahead of print].
54. 54. Li Q., Guan X., Wu P., et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia // N Engl J Med. - 2020. - № 382 (13). - P. 1199-1207.
55. 55. Ling Lin, Lianfeng Lu, Wei Cao, Taisheng Li. Hypothesis for potential pathogenesis of SARS-CoV-2 infection-A Review of immune changes in patients with viral pneumonia // Emerg Microbes Infect. - 2020. - № 9 (1). - P. 727-732.
56. 56. Liu X., Liu X., Xu Y., et al. Ventilatory ratio in hypercapnic mechanically ventilated patients with COVID-19 associated ARDS // AJRCCM Articles in Press. - 2020. 10.1164/rccm.202002-0373LE [Epub ahead of print].
57. 57. Liu Y., Yang Y., Zhang C., et al. Clinical and biochemical indexes from 2019-nCoV infected patients linked to viral loads and lung injury // Sci China Life Sci. - 2020. - № 63 (3). - P. 364-374. doi: 10.1007/s11427-020-1643-8.
58. 58. Lupia T., Scabini S., Mornese Pinna S., et al. 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak: A new challenge // J Glob Antimicrob Resist. - 2020. - № 21. - P. 22-27. doi: 10.1016/j.jgar.2020.02.021.
59. 59. MacLaren G., Fisher D., Brodie D. Preparing for the most critically ill patients with COVID-19: the potential role of extracorporeal membrane oxygenation // JAMA. Published online February 19, 2020. doi: 10.1001/jama.2020.2342.
60. 60. Malhotra N., Gupta N., Ish S., Ish P. COVID-19 in intensive care. Some necessary steps for health care workers // Monaldi Archives for Chest Disease. - 2020. - № 90 (1). - doi:10.4081/monaldi.2020.1284.
61. 61. Mao L., Wang M., Chen S., et al. Neurological manifestations of hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective case series study//medRxiv,2020.02.22.2002650010.1101/2020.02.22.20026 500.
62. 62. Munshi L., Rubenfeld G.D., Wunsch H. Adjuvants to mechanical ventilation for acute respiratory distress syndrome // Intensive Care Med. - 2016. - 42. - P. 775-778. doi: 10.1007/s00134-016-4327-2.
63. 63. Netland J., Meyerholz D. K., Moore S., et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection causes neuronal death in the absence of encephalitis in mice transgenic for human ACE2 // J. Virol. - 2008. - 82 (15). - P. 7264-7275. 10.1128/JVI.00737-08.
64. 64. Ong S.W.X., Tan Y.K., Chia P.Y., et al. Air, surface environmental, and personal protective equipment contamination by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) from a symptomatic patient // JAMA. - 2020. doi: 10.1001/jama.2020.3227. [Epub ahead of print].
65. 65. Ou X., Hua Y., Liu J., et al. Effect of high-flow nasal cannula oxygen therapy in adults with acute hypoxemic respiratory failure: a meta-analysis of randomized controlled trials // CMAJ. - 2017. - № 189 (7). - P. E260-267. doi: 10.1503/ cmaj.160570.
66. 66. Peng Z., Xing-Lou Y., Xian-GuangW., et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin // Nature. - 2020. - № 579 (7798). - P. 270-273. doi: 10.1038/s41586-020-2012-7.
67. 67. Petrosillo N., Viceconte G., Ergonul O., et al. COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? // Clin Microbiol Infect. - 2020. doi: 10.1016/j.cmi.2020. 03.026. [Epub ahead of print].
68. 68. Phan L.T., Nguyen T.V., Luong Q.C., et al. Importation and human-to-human transmission of a novel coronavirus in Vietnam // N Engl J Med. - 2020. - № 382 (9). - P. 872-874. doi: 10.1056/NEJMc2001272.
69. 69. Qiu H., Tong Z., Ma P., et al. Intensive care during the coronavirus epidemic // Intensive Care Med. - 2020. - № 46. - P. 576-578. doi: 10.1007/s00134-020-05966-y.
70. 70. Rabenau H.F., Cinatl J., Morgenstern B., et al. Stability and inactivation of SARS coronavirus // Med Microbiol Immunol. - 2005. - № 194 (1-2). - P. 1-6.
71. 71. Raboud J., Shigayeva A., McGeer A., et al. Risk factors for SARS transmission from patients requiring intubation: a multicentre investigation in Toronto, Canada // PLoS One. - 2010. - 5(5). - e10717. doi: 10.1371/journal.pone.0010717.
72. 72. Ramanathan K., Antognini D., Combes A., et al. Planning and provision of ECMO services for severe ARDS during the COVID-19 pandemic and other outbreaks of emerging infectious diseases // Lancet Respir Med. - 2020; published online March 20, 2020; https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30121-1.
73. 73. Ren L.L., Wang Y.M., Wu Z.Q., et al. Identification of a novel coronavirus causing severe pneumonia in human: a descriptive study // Chinese Medical Journal. - 2020. doi: 10.1097/CM9.0000000000000722. [Epub ahead of print].
74. 74. Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient // JAMA. - 2020. - Mar 4. doi: 10.1001/jama.2020.3227.
75. 75. Rismanbaf A., Zarei S. Liver and Kidney injuries in COVID-19 and their effects on drug therapy; a letter to editor // Arch Acad Emerg Med. - 2020. - № 8 (1). - P. e17.
76. 76. Ruan Q., Yang K., Wang W., et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. - 2020 Mar 3 https://doi.org/10.1007/s00134-020-05991-x [Epub ahead of print].
77. 77. Rubino S., Kelvin N., Bermejo-Martin J.F., Kelvin D. Аs COVID-19 cases, deaths and fatality rates surge in Italy, underlying causes require investigation // J Infect Dev Ctries. - 2020. - № 14 (3). - P. 265-267. doi:10.3855/jidc.12734.
78. 78. Sarzi-Puttini P., Giorgi V., Sirotti S., et al. COVID-19, cytokines and immunosuppression: what can we learn from severe acute respiratory syndrome? // Clin Exp Rheumatol. - 2020. - № 38. - P. 337-342.
79. 79. Siemieniuk R.A.C., Chu D.K., Kim L.H., et al. Oxygen therapy for acutely ill medical patients: a clinical practice guideline // BMJ. - 2018. - № 363. - k4169. doi: 10.1136/bmj.k4169.
80. 80. Silva A.C.S., Silveira K.D., Ferreira A.J., Teixeira M.M. ACE2, angiotensin-(1-7) and Mas Receptor Axis in Inflammation and Fibrosis // Br J Pharmacol. - 2013. - № 169 (3). - Р. 477-492.
81. 81. Singhal T. A review of coronavirus disease-2019 (COVID-19) // The Indian Journal of Pediatrics. - 2020. - № 87 (4). - P. 281-286. https://doi.org/10.1007/s12098-020-03263-6.
82. 82. Sun M.L., Yang J.M., Sun Y.P., et al. [Inhibitors of RAS Might Be a Good Choice for the Therapy of COVID-19 Pneumonia] // Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi. - 2020. - № 43 (3). - P. 219-222.
83. 83. Supe S., Kohse F., Gembardt F., et al. Therapeutic time window for angiotensin-(1-7) in acute lung injury // Br J. Pharmacol. - 2016. - № 173 (10). - P. 1618-1628. doi: 10.1111/bph.13462.
84. 84. Tang X., Wu C., Li X., et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 // Natl Sci Rev. - 2020. - № 10. 1093/nsr/nwaa036.
85. 85. The novel coronavirus pneumonia emergency response epidemiology team. Vital surveillances: the epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19) - China. China CDC Weekly. 2020. - № 2 (8). - Р. 113-122.
86. 86. Thomas-Rüddel D., Winning J., Dickmann P., et al. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): update for anesthesiologists and intensivists March 2020 // Anaesthesist. - 2020. - Mar 24. doi: 10.1007/s00101-020-00760-3. [Epub ahead of print].
87. 87. Tortorici M.A., Veesler D. Structural insights into coronavirus entry // Adv Virus Res. - 2019. - № 105. - P. 93-116.
88. 88. Vankadari N., Wilce J.A. Emerging WuHan (COVID-19) Coronavirus: Glycan Shield and Structure Prediction of Spike Glycoprotein and Its Interaction With Human CD26 // Emerg Microbes Infect. - 2020. - № 9 (1). - P. 601-604.
89. 89. Wang D., Hu B., Hu C., et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China [J] // JAMA. - 2020. - № 323 (11). - P. 1061-1069. doi:10.1001/jama.2020. 1585.
90. 90. Wang W., Tang J., Wei F. Updated understanding of the outbreak of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in Wuhan, China // J Med Virol. - 2020. - № 92. - P. 441-447. 10.1002/jmv.25689.
91. 91. Weston S., Frieman M.B. COVID-19: Knowns, Unknowns, and Questions // mSphere. - 2020. - № 5 (2). doi: 10.1128/mSphere.00203-20.
92. 92. WHO. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200221-sitrep-32-covid-19.pdf?sfvrsn=4802d089_2.
93. 93. Wiener R.S., Cao Y.X., Hinds A., et al. Angiotensin converting enzyme 2 is primarily epithelial and is developmentally regulated in the mouse lung // J Cell Biochem. - 2007. - № 101 (5). - P. 1278-1291.
94. 94. World Health Organization. Advice on the use of masks the community, during home care and in health care settings in the context of the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak. January 29, 2020. http://www.who.int/publications-detail/advice-on-the-use-of-masks-the-community-during-home-care-and-in-health-care-settings-in-the-context-of-the-novel-coronavirus-(2019-ncov)-outbreak (Accessed on January 31, 2020)].
95. 95. Wö sten-van Asperen R.M., Lutter R., Specht P.A., et al. Acute Respiratory Distress Syndrome Leads to Reduced Ratio of ACE/ACE2 Activities and Is Prevented by angiotensin-(1-7) or an Angiotensin II Receptor Antagonist // J Pathol. - № 225 (4). - P. 618-627.
96. 96. Wu C., Chen X., Cai Y., et al. Risk factors associated with acute respiratory distress syndrome and death in patients with coronavirus disease 2019 pneumonia in Wuhan, China // JAMA Intern Med. - 2020 Mar 13. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.0994. [Epub ahead of print].
97. 97. Wu D., Wu T., Liu Q., Yang Z. Тhe SARS-CoV-2 outbreak: what we know // Int J Infect Dis. - 2020. doi: 10.1016/j.ijid.2020.03.004. [Epub ahead of print].
98. 98. Wu F., Zhao S., Yu B., et al. Complete genome characterisation of a novel coronavirus associated with severe human respiratory disease in Wuhan, China // bioRxiv 2020: [Epub ahead of print].
99. 99. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China summary of a report of 72 314 cases from the chinese center for disease control and prevention // JAMA. - 2020. doi:10.1001/jama.2020.2648. [Epub ahead of print].
100. 100. Wujtewicz M., Dylczyk-Sommer A., Aszkiełowicz A., et al. COVID-19 - what should anaethesiologists and intensivists know about it? // Anaesthesiol Intensive Ther. - 2020. - № 52 (1) - P. 34-41. doi: https://doi.org/10.5114/ait.2020. 93756.
101. 101. Xie J., Fan H.W., Li T.S., et al. [Dynamic changes of T lymphocyte subsets in the long-term follow-up of severe acute respiratory syndrome patients] // Chinese Academy of Medical Science. - 2006. - № 28 (2). - P. 253-255.
102. 102. Xintian Xu, Ping Chen, Jingfang Wang, et al. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission // Sci China Life Sci. - 2020. - № 63 (3). - P. 457-460.
103. 103. Xu Z., Shi L., Wang Y., et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome // Lancet Respir Med. - 2020. - № 8. - P. 420-422.
104. 104. Zeng L., Xia S., Yuan W., et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China // JAMA Pediatr. - Published online March 26, 2020. doi:10.1001/jamapediatrics.2020.0878.
105. 105. Zhang C., Shi L., Wang F.S. Liver injury in COVID-19: management and challenges // Lancet Gastroenterol Hepatol. - 2020. 10.1016/j.jmii.2020.02.012. [Epub ahead of print].
106. 106. Zhang H., Baker A. Recombinant human ACE2: acing out angiotensin II in ARDS therapy // Crit Care. - 2017. - № 21 (1). - P. 305. doi: 10.1186/s13054-017-1882-z.
107. 107. Zhang L., Shen F.M., Chen F., Lin Z. Origin and evolution of the 2019 novel coronavirus // Clin Infect Dis. - 2020. - № 10. 1093/cid/ciaa112 [Epub ahead of print].
108. 108. Zhang X., Hasoksuz M., Spiro D., et al. Quasispecies of Bovine Enteric and Respiratory Coronaviruses Based on Complete Genome Sequences and Genetic Changes After Tissue Culture Adaptation // Virology. - 2007. - № 363 (1). - P. 1-10. doi: 10.1016/j.virol.2007.03.018.
109. 109. Yan-Rong Guo, Qing-Dong Cao, Zhong-Si Hong, et al. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) Outbreak - An update on the status. - 2020. - № 7 (1). 11. doi: 10.1186/s40779-020-00240-0.
110. 110. Yang X., Yu Y., Xu J., et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study// Lancet Respir Med. - 2020; published online February 21, 2020; https://doi.org/10.1016/ S2213-2600(20)30079-5.
111. 111. Yuen K-S., Ye Z-W., Fung S-Y., et al. SARS-CoV-2 and COVID-19: The Most Important Research Questions // Cell Biosci. - 2020. - doi: 10.1186/s13578-020-00404-4.