2021 год № 1

Резюме:

Ключевые слова:

Abstract:

Key words:

Введение

В структуре хронической болезни почек (ХБП) выделяют группу больных с полигенно-наследуемой патологией - оксалатной нефропатией (дисметаболическая нефропатия с оксалатно-кальциевой кристаллурией), которая рассматривается как стадия, предшествующая хроническому тубулоинтерстициальному нефриту (ХТИН) метаболического генеза [1, 2, 5, 8]. Дебют заболевания отмечается как в детском, так и взрослом возрасте. Нефрологи-педиатры отмечают высокую распространенность больных детей с дисметаболической нефропатией, что вызывает тревогу, но регистр таких пациентов не ведется [9, 16]. В регистр Российского диализного общества вводятся только данные о больных, которые получают заместительную почечную терапию. Известно, что существенное влияние на развитие и прогрессирование хронических заболеваний почек у взрослых могут оказать некоторые инфекции, прием лекарственных препаратов, алкоголь и курение, неблагоприятные климатические и экологические условия среды, традиции питания, генетические особенности популяции и др. [13, 14].

Урологи нередко не придают значение интермиттирующей кристаллурии при отсутствии мочекаменной болезни и рассматривают ее, как симптом, связанный с пищевой нагрузкой, который можно нивелировать диетическими ограничениями и повышенной водной нагрузкой. Однако, при уточнении анамнеза, у части больных отмечается стадийность в формировании латентно протекающей патологии почек - от кристаллурии [3], стадии скрытых изменений в тубулоинтерстиции, выявляемых при проведении нагрузочных проб [4, 6, 10], до стадии манифестирующих тубулоинтерстициальных нарушений с вовлечением в процесс клубочков, развитии фиброза [5, 8]. У части больных на фоне признаков уже имеющегося ХТИН выявляются мелкие конкременты в чашечно-лоханочной системе [5]. Следует отметить, что для первичной гипероксалурии, в отличие синдрома вторичной гипероксалурии, не характерно отсутствие периодов ремиссии и имеет место высокий уровень экскреции оксалатов, поэтому дисметаболическую нефропатию с синдромом нестабильности цитомембран относят ко вторичной гипероксалурии [16].

Кристалл-индуцированные повреждения играют важную роль как в патогенезе воспаления на уровне канальцев и интерстиция, так и в развитии оксалатно- кальциевого нефролитиаза [5, 9], поэтому было важным у больных с кристаллурией провести комплексное нефрологическое обследование с целью предупреждения прогрессирования хронической болезни почек.

Пришлое население, длительно проживающее на территории Дальнего Востока России, находится в разных климато-географических условиях (длительный холодный период и жаркий летний с высокой влажностью), имеет особенности питания, связанные с многолетними традициями употребления повышенного количества животного белка, консервированных продуктов с избытком соли, поэтому представляет интерес изучение не только распространенности нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией у взрослого населения на ранних стадиях ХБП, но и уточнение особенностей клинической манифестации болезни.

Цель исследования - выявить распространенность дисметаболической нефропатии с оксалатно-кальциевой кристаллурией (ОКК) у взрослого трудоспособного населения, проживающего в отдельных регионах Дальневосточного федерального округа, выявить особенности заболевания в зависимости от климато-географических условий.

Материалы и методы

Исследование проведено в соответствие со стандартом GCP (ГОСТР 52379-2005). Проанализировано 4310 медицинских карт трудоспособных лиц в возрасте от 20 до 55 лет, из них - 35 % мужчин и 65 % женщин, проходивших ежегодно профилактические осмотры в медицинских учреждениях ДФО (Хабаровский край, Еврейская автономная область, Магаданская область и Камчатский край). Среди обследованных - 1 730 чел. жителей г. Хабаровска, 280 чел. - г. Биробиджана, 1 890 чел. - г. Магадана и 410 чел. - г. Петропавловска-Камчатского).

Оценку амбулаторных карт проводили по следующей методике: изучали анамнез по наличию повторяющихся изменений в анализах мочи, особое внимание обращали на наличие большого количества агрегированных кристаллов оксалата кальция, гематурии, протеинурии, семейного анамнеза, хронической почечной патологии, структурных ультразвуковых изменений почек, сопутствующей патологии, определяли индекс массы тела (ИМТ).

Наличие данных амбулаторных карт являлись основанием для проведения объективного осмотра больных и комплексного лабораторного, и инструментального нефрологического обследования, в котором принимали непосредственное участие авторы статьи, на основании договоров о совместной научно-практической деятельности между территориальными органами управлений здравоохранения и Дальневосточным государственным медицинским университетом в рамках реализации совместной Программы долгосрочного сотрудничества по повышению компетентности врачей и качества оказания медицинской помощи населению, при открытии в регионах учебно-консультативных центров факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки специалистов.

В исследование были включены пациенты, подписавшие информированное согласие на участие в клиническом исследовании. Контрольную группу составили 85 здоровых людей (мужчин - 37 %, женщин - 63 %) в возрасте от 20 до 55 лет, сопоставимых по полу и возрасту, индексу массы тела.

Для уточнения диагноза пациентам проводили лабораторно-инструментальную диагностику заболевания, которая включала, проведение общего анализа мочи, исследование креатинина сыворотки крови, используя реактивы фирмы "Вектор - Бест", с расчетом скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по методу СКD-EPI с определением стадии, согласно рекомендациям, предложенных KDIGO, поддержанных национальными клиническими рекомендациями по ХБП. Критерием снижения функции почек считали уровень СКФ, находящийся ниже нормальных значений, т.е. ниже 90 мл/мин./1,73 м² и выявление маркеров повреждения почек [12, 17, 16].

Степень вовлеченности в патологический процесс тубулярного аппарата оценивали по нарушению концентрационной функции почек (стойкое снижение максимальной относительной плотности мочи - менее 1,016 и никтурия). Суточную экскрецию оксалатов определяли реагентом Oxalat Kit фирмы "Abbot". Антикристаллообразующую способность мочи к оксалатам кальция, маркеры повреждения канальцевого эпителия почек (экскреция гидроперекисей липидов, кальцифилаксия) определяли по методу Юрьевой Э.А. [16].

Протеинурию, в концепции ХБП-K/DOQI, рассматривали как маркер ренальной дисфункции [12, 17, 18]. Всем пациентам с изменениями в анализах мочи проводили ультразвуковое исследование почек для выявления признаков включений в почках, мочекаменной болезни, нефрокальциноза, исключения аномалий развития почек и обструкции мочевыводящих путей. При недостаточной информативности ультразвуковых исследований почек проводили экскреторную урографию.

Следует отметить, что выявление кристаллов солей в общих анализах мочи не является основанием для постановки диагноза дисметаболической нефропатии. Оксалатно-кальциевая кристаллурия (ОКК) может появляться у больных с инфекцией мочевых путей в связи развитием воспаления и активацией фосфолипаз, отщепляющих этанол в наружном слое клеточной мембраны канальцев. Как известно, этанол путем ряда превращений трансформируется в оксалат, который соединяясь с ионами кальция, образует кристаллы оксалата кальция в просвете канальцев (эндогенный синтез оксалатов в почках) [16], поэтому больных с инфекцией мочевой системы, подтвержденной бактериурией при посеве мочи, в группу исследования мы не включали. Для исключения инфекции мочевыводящих путей мочу больных направляли в бактериологические лаборатории на посев. Нефрологическое обследование женщин проводили после консультации гинеколога и исключения воспалительных заболеваний.

Диагноз хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН) с синдромом рецидивирующей ОКК устанавливали на основании следующих критериев: сочетание кристаллурии с микроальбуминурией, микрогематурией и/или лимфоцитурией; снижение антикристаллообразующей способности мочи к оксалатам кальция, гипероксалурия, нарушение функции канальцев, снижение СКФ, признаков нефрокальциноза [2, 16].

При обследовании выявлялась категория больных со стойкой протеинурией, гематурией в сочетании с оксалатно-кальциевой кристаллурией (38 чел.), которым необходимо было исключить хронический гломерулонефрит, что являлось основанием для проведения нефробиопсии на базе отделения нефрологии и хронического гемодиализа КГБУЗ "Краевая клиническая больница № 1" Минздрава Хабаровского края.

К морфологическим признакам хронического тубулоинтерстициального нефрита (ХТИН) относили: наличие лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция с отложением кристаллов оксалата кальция, канальцевую атрофию, деструкцию щеточной каемки проксимальных и дистальных канальцев нефрона, очаговый интерстициальный фиброз, участки которого чередовались с нормальной паренхимой, склероз клубочков внутри рубцовых зон [8].

Группы исключения: больные с хроническими соматическими заболеваниями, хроническими заболеваниями почек, хроническими и острыми инфекциями мочевыводящих путей, туберкулезом, аномалией развития почек с явлениями уродинамически значимой обструкцией мочевыводящих путей; пациенты с хроническими вирусными заболеваниями, тромбофилией, женщины с нарушенной менструальной функцией, больные, принимающие антикоагулянты, больные с системными заболеваниями соединительной ткани и васкулитами. При наличии микрогематурии уточняли, сочетается ли она с другими изменениями в моче, патологией мочевого пузыря, нарушением мочеиспускания, обращали внимание на возможный прием лекарственных препаратов, возможную связь гематурии с физической нагрузкой, инфекцией мочевыводящих путей.

Для статистической обработки данных использовали программное обеспeчение Statistica 8. Для сравнения групп применяли Т-критерий Стьюдента при правильном распределении, критерий Вилкоксона -при неправильном распределении. При проверке статистических гипотез нулевую гипотезу отвергли при уровне значимости менее 0,05.

Результаты и обсуждение

Анализ 4 310 амбулаторных карт обследованного населения, проживающего в дальневосточном регионе, при проведении ежегодной диспансеризации, показал, что у 837 чел. (19,4 %) в анализах мочи выявлялась рецидивирующая оксалатно-кальциевая кристаллурия более 15 лет. Дебют болезни выявлялся как с детского (старше 3 лет), так и взрослого возраста. Изменения в анализах мочи пациенты отмечали после респираторных инфекций, пищевой нагрузки (избыточное употребление продуктов, содержащих большое количество щавелевой кислоты и пуриновых оснований), длительного нахождения в летнем жарком климате Приамурья (июль-август), при смене климатических условий в весенне-осенний периоды и очень холодного климата на севере.

Экскреция оксалатов кальция у больных с кристаллурией была повышена до 151,4±1,24 по сравнению с показателями контрольной группы 49,6±0,43 (р<0,001); антикристаллообразующая способность мочи (АКОС) к оксалатам кальция была достоверно снижена и составила 0,35±0,09 усл. ед., против 0,11±0,05 усл. ед. в контроле (р<0,001). Морфоструктура кристаллов оксалата кальция была представлена сочетанием мелких и крупных агрегированных кристаллов.

Сочетание кристаллурии с протеинурией, микрогематурией или лейкоцитурией (лимфоцитурией) имели важное диагностическое значение для установления диагноза ХТИН [2, 3, 15]. В общих анализах мочи у больных с кристаллурией отмечалась протеинурия, не превышающая 0,39±0,04 г/сут. В периоды усиления кристаллурии отмечалась микрогематурия, в пробе Нечипоренко она составляла 2 400±0,32 (клеток в 1 мл мочи). У здоровых лиц гематурия не наблюдалась.

При оценке генеалогического анамнеза у большинства родственников 1-го поколения родства (95,46 %) отмечалась многолетняя рецидивирующая кристаллурия, а в возрасте старше 50 лет у части больных (16,3 %) выявлялись мелкие конкременты, не вызывающие обструкцию мочевыводящих путей.

У всех пациентов с мочевым синдромом выявляли в моче маркеры повреждения эпителия канальцев: положительный тест на кальцифилаксию и повышение экскреции гидроперекисей липидов. Тест на перекиси липидов в моче, отражающий активность процессов перекисного окисления липидов цитомембран, у пациентов с мочевым синдромом был повышен в сравнении с контрольной группой и составлял 0,49±0,02 против 0,11±0,01 (р<0,001). Тест на кальцифилаксию, позволяющий выявить нарушение клеточного гомеостаза кальция, приводящего к патологической кальцификации клеток, у больных был повышен и составлял 0,39±0,02 против 0,04±0,01 (р<0,001). Гипостенурия (снижение концентрационной способности канальцев ниже 1,016) была выявлена у 23,3 % обследованных. У больных с мочевым синдромом расчетная СКФ (CKD-EPI) составила 71,12±6,18 мл/мин против 121,87±1,35 мл/мин. в контроле (р<0,001). При распределении больных по стадиям ХБП 65,5 % больных были отнесены ко 2 стадии и 34,5 % к С3 стадии [7, 11]. При УЗИ почек у больных были выявлены линейные участки уплотнения в чашечно-лоханочной системе и пирамидах без ультразвуковой дорожки, без видимой морфологической перестройки границ коркового и мозгового слоев, а также поверхностной деформации почек.

С целью дифференциальной диагностики с другими нефропатиями 38 больным была проведена нефробиопсия. В биоптатах были выявлены признаки очагового интерстициального фиброза, канальцевой атрофии, в зонах лимфогистиоцитарной инфильтрации интерстиция отложение единичных кристаллов оксалата кальция, более детальное описание нефробиоп­татов представлено в ранее опубликованных работах [5]. Подробные результаты этих исследований нами были ранее опубликованы [5, 8] и сопоставимы с данными педиатров [16].

У 17,68 % больных с признаками ХТИН старше 45 лет, с давностью болезни более 25 лет, были выявлены единичные мелкие конкременты, из них 73 % составляли мужчины. Следует подчеркнуть, что эти пациенты эпизодов почечной колики не отмечали. Мелкие конкременты выявили только при проведении УЗИ почек или урографии.

Большинство врачей первичного звена недооценивают роль интермиттирующей массивной кристаллурии в повреждении почек, прогрессировании тубулоинтерстициальных нарушений, присоединении инфекции мочевыводящих путей и риска развития мочекаменной болезни, поскольку у больных наблюдаются периоды ремиссии, когда отсутствует кристаллурия и минимально выражен осадок мочи (следы белка, единичные эритроциты, лейкоциты (лимфоциты). Отсутствие кристаллурии и гипероксалурии у пациента не позволяет исключить диагноз дисметаболической нефропатии с синдромом нестабильности цитомембран. Нормальные показатели в общем и биохимическом анализах мочи в дебюте заболевания могут быть обусловлены гипооксалатной диетой, повышенным употреблением воды, тогда как предпосылки к обменным нарушениям сохраняются. Склонность к повышенному кристаллообразованию солей, определяемому по скрининг-тестам (АКОС мочи к оксалатам) [16], обусловлена как повышенной концентрацией солей щавелевой кислоты в растворенном виде в моче, так и нарушением баланса ингибиторов и активаторов кристалллообразования.

Для оценки особенностей течения оксалатной нефропатии у больных, длительно проживающих в разных климатических зонах Дальнего Востока, были проведены сопоставления по основным показателям, представленным в таблице. Из таблицы следует, что ОКК, конкременты в почках чаще выявлялись у лиц, имеющих наследственную предрасположенность к обменным нарушениям, проживающих в северных приморских регионах Дальневосточного федерального округа. Достоверных различий в структуре ХБП по стадиям, частоте тубулоинтерстициальных нарушений выявлено не было. Возможно, это связано с условиями питания и проживания, отсутствием своевременного контроля мочевого синдрома по анализам мочи после вирусно-бактериальных инфекций, нарушений диеты, приема лекарственных препаратов.

Обращает на себя внимание факт небрежного отношения больных к своему здоровью. Около половины больных были информированы врачами о патологии почек, однако более 79,8 % больных не выполняли рекомендации врачей по профилактике прогрессирования ХБП. Полагаем, что это связано с малосимптомным течением болезни и недостаточно активной позицией врачей в профилактической работе с пациентами. Региональных различий по этим показателям выявлено не было.

Результаты исследования показали высокую распространенность оксалатной нефропатии у взрослого населения отдельных регионов Дальневосточного федерального округа. Хронический тубулоинтерстициальный нефрит (ХТИН), как исход естественного течения болезни, был выявлен у 23,3 % лиц с оксалатно-кальциевой кристаллурией, из них у 17,68 % больных были отмечены мелкие единичные конкременты, преимущественно у лиц мужского пола. Различий в клинико-лабораторных проявлениях ХТИН с кристаллурией у больных, проживающих в разных климато-географических зонах, не установлено. В северных регионах (Магаданская область, Камчатский край) достоверно чаще, чем в южных (Хабаровский край, Еврейская автономная область) у больных наблюдали мелкие единичные конкременты в почках (20,12 %), латентное течение болезни. Недооценка врачами минимально выраженных симптомов болезни определило низкую информированность пациентов о патологии почек. Отсутствие приверженности к выполнению рекомендаций по профилактике прогрессирования ХБП регистрировали у 79,8 % больных, что может быть существенным фактором прогрессирования патологии. Полагаем, что проведенные исследования расширят представления врачей о данном заболевании, позволят своевременно диагностировать эту патологию на начальных стадиях болезни.

Литература

1. 1. Воронина Н.В. Оксалатно-кальциевая нефропатия у взрослых // Терапевтический архив. - 2007. - № 6. - С. 82-85.
2. 2. Воронина Н.В. Оксалатная нефропатия у взрослых: итоги многолетних проспективных исследований / Дальневосточный медицинский журнал. - 2018. - № 1. - С. 18-22.
3. 3. Воронина Н.В., Грибовская Н.В. Способ дифференциальной диагностики оксалатно-кальциевой кристаллурии // Патент на изобретение № 2359616 от 5 ноября 2009 г. по заявке № 2008101474/14(001615).
4. 4. Воронина Н.В, Кондратьева О.Д. Оценка ауторегуляции почечного кровотока у больных оксалатной нефропатией с разными вариантами мочевого синдрома // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - № 1. - С. 28-31.
5. 5. Воронина Н.В., Грибовская Н.В., Евсеев А.Н. Оксалатная нефропатия: клинико-морфологические исследования: монография. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2014. - 136 с.
6. 6. Воронина Н.В., Кондратьева О.Д. Исследование почечного кровотока и оценка функционального почечного резерва у взрослых больных оксалатной нефропатией с 1-2 стадией хронической болезни почек // Дальневосточный медицинский журнал. - 2015. - № 2. - С. 6-10.
7. 7. Воронина Н.В., Маркина О.И., Полярная И.В. Состояние функции почек при углубленной диспансеризации взрослого населения Магаданской области / Новые технологии в терапии и профилактической медицине: материалы Дальневосточной научно-практической конференции с международным участием / под ред. Ворониной Н.В., Дорофеева А.Л., Добрых В.А. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ. - 2012. - С. 24-25.
8. 8. Грибовская Н.В., Воронина Н.В., Евсеев А.Н., Езерский Д.В. Особенности мочевого синдрома у больных оксалатной нефропатией в сопоставлении с результатами нефробиопсии // Дальневосточный медицинский журнал. - 2013. - № 3. - С. 15-20.
9. 9. Длин В.В., Игнатова М.С., Османов И.М., Юрьева Э.А., Морозов С.Л. Дисметаболические нефропатии у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. - 2012. - № 5. - С. 36-44.
10. 10. Кондратьева О.Д., Воронина Н.В. Способ ранней диагностики нарушений почечного кровотока у больных оксалатной нефропатией / Патент на изобретение № 2359615 от 5 ноября 2009 г. по заявке № 20081011473/14 (001614).
11. 11. Маркина О.И., Воронина Н.В., Федорова М.А., Ган Е.И. Состояние функции почек при углубленной диспансеризации взрослого населения Хабаровского края / Актуальные вопросы терапевтической практики: материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием / под ред. Ворониной Н.В., Войцеховского В.В. - Хабаровск: Изд-во ДВГМУ, 2016. - С. 50-54.
12. 12. Национальные рекомендации: Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению. - СПб.: Левша, 2013. - С. 51.
13. 13. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Добронравов В.А. Концепция факторов риска в нефрологии: вопросы профилактики и лечения хронической болезни почек // Нефрология. - 2008. - № 1, Т. 12. - С. 7-13.
14. 14. Смирнов А.В., Каюков И.Г., Есаян А.М., Добронравов В.А., Кучер А.Г., Тугушева Ф.А. Превентивный подход в современной нефрологии // Нефрология. - 2004. - № 3, Т. 8. - С. 7-14.
15. 15. Смирнова Н.Н. Можно ли диагностировать дисметаболическую нефропатию (оксалурию) при обнаружении кристаллов оксалата кальция в разовых порциях мочи // Нефрология. - 2004. - № 2, Т. 8. - С. 106-107.
16. 16. Юрьева Э.А. Обменные нефропатии у детей: разд. 1 / Э.А. Юрьева, В.В. Длин // Дисметаболическая нефропатия, мочекаменная болезнь и нефрокальциноз у детей: справ. нефролога / В.В. Длин, И.М. Османов, Э.А. Юрьева, П.В. Новиков; Моск. НИИ педиатрии и дет. хирургии. - М., 2005. - С. 9-72.
17. 17. Levey A.S., de Jong P.E., Coresh J., et al. The definition, classification and prognosis of chronic kidney di­sease: a Controversies Conference report. Kidney Int 2010; http:/www.kidney-international.org.
18. 18. Locatelli F., Del Vecchio L., Pozzoni P. The importance of early detection of chronic kidney disease // Nefrol. Dial. Transplant, 2002. - № 17 (Suppl.11). - Р. 2-7.