2021 год № 2

Резюме:

Ключевые слова:

Abstract:

Key words:

Введение

Синдром Жильбера (СЖ) - наследственное аутосомно-доминантное заболевание с неполной пенетрантностью, которое характеризуется перемежающейся неконъюгированной гипербилирубинемией при отсутствии гепатоцеллюлярного повреждения печени [6].

Заболевание лидирует по частоте и является наиболее мягким клиническим вариантом среди наследственных неконъюгированных гипербилирубинемий [4, 5, 7].

Основным клиническим проявлением СЖ является умеренная или слабая желтуха, нередко сочетающаяся с астеническим синдромом. Симптомы, как правило, усиливаются при физическом и эмоциональном утомлении, приеме ряда медикаментов, голодании, инфекциях. В основе развития астенического синдрома лежит нейротоксический эффект неконъюгированного билирубина, что обосновывает ситуативное лечение с применением индукторов конъюгации билирубина. Но астенический синдром также может развиваться и при гипераммониемии [2]. Ранее у больных с синдромом Жильбера не определяли уровень аммиака в крови. Надеемся, что представленный ниже случай будет интересен как с практической, так и с научной точки зрения.

Клинический случай

Больной Б., 26 лет, обратился в ЧУЗ "Клиническая больница "РЖД-Медицина" города Хабаровск" с жалобами на усиление слабости, снижение работоспособности, иктеричность склер и кожных покровов. Из анамнеза жизни известно, что с 18-летнего возраста наблюдается по поводу повышения уровня общего билирубина до 36-52 мкмоль/л за счет непрямой фракции. Трансаминазы стабильно находятся в пределах нормальных значений. Маркеры вирусных гепатитов В и С - отрицательные. Уровни ферритина, церрулоплазмина в норме. В 2013 году выявлена гетерозиготная мутация (6ТА*7ТА) гена UGT1А1. На фоне периодического приема корвалола уровень общего билирубина снижался до 29,2 мкмоль/л. В 2015 году на фоне очередного усугубления астенического синдрома и гипербилирубинемии у пациента впервые выявлено повышение уровня аммиака в крови до 282 мкг/дл (норма 16-60 мкг/дл). Дальнейшая динамика уровней билирубина и аммиака в крови представлена на рисунке. Алкоголь употребляет 1 раз в 2-3 месяца, преимущественно 1 бокал вина. Не курит.

Рис. 1. Динамика уровней билирубина и аммиака в крови

При осмотре: нормостенического телосложения, удовлетворительного питания, субиктеричность склер и кожных покровов. Печень у края реберной дуги, эластичная, безболезненная, селезенка не пальпируется.

В общем анализе крови и мочи отклонений не найдено. В биохимическом анализе крови: уровень общего билирубина - 67,7 мкмоль/л, прямой фракции билирубина - 5,8 мкмоль/л, непрямой фракции билирубина - 61,9 мкмоль/л, уровень аммиака - 130 мкг/дл, активность АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, уровень глюкозы и липидный профиль в пределах нормальных значений. Маркеры вирусных гепатитов - отрицательные.

По данным УЗИ органов брюшной полости: эхоскопически размеры печени соответствуют норме (левая доля - 54 мм, правая доля - 135 мм), паренхима нормальной эхогенности, однородная, звукопроводимость сохранена, желчный пузырь не увеличен, в просвете дополнительных образований не выявлено, селезенка нормальных размеров.

Пациенту назначено лечение: L-орнитин-L-аспартат 3 г 3 раза в день перорально 3 месяца. Препараты, содержащие фенобарбил не назначались. На фоне лечения пациент отметил улучшение самочувствия. Явления астенического синдрома были купированы. Через месяц лечения уровень аммиака вернулся к нормальным значениям, при этом сохранялась гипербилирубинемия 38-51 мкмоль/л. Рекомендовано динамическое определение уровня билирубина и аммиака раз в месяц.

Результаты и обсуждение

Аммоний, наиболее изученный из всех нейротоксинов. Токсическое действие молекулы реализуется через развитие дисфункции мембраны клеток нервной системы. Поскольку NH4+ и K+ сопоставимы во многих аспектах, эти ионы могут конкурировать на множестве трансмембранных транспортерах, вызывая изменение потенциала мембраны [8, 12]. Высокие концентрации аммиака могут деполяризовать нейроны гиппокампа [3], изменять морфологию гематоэнцефалического барьера, нарушая прохождение различных молекул [9, 11] и чрезмерно активировать глутаматные рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA) в мозге. Это приводит к истощению запасов АТФ, увеличению внутриклеточной концентрации Ca2+ и гибели клеток центральной нервной системы [10].

Степень гипераммониемии коррелирует со стадией энцефалопатии. На стадии минимальной энцефалопатии одним из основных клинических проявлений является астенический синдром [2].

В представленном клиническом случае обращает на себя внимание тот факт, что астенический синдром был связан не столько с гипербилирубинемией, сколько с гипераммониемией. У пациента купирование астенического синдрома произошло на фоне лечения орнитином и нормализации уровня аммиака крови при сохраняющейся гипербилирубинемии. Орнитин представляет собой ключевой субстрат в цепи последовательных ферментативных реакций орнитинового цикла синтеза мочевины (цикл Кребса-Хензелейта), в результате которого аммиак, преобразуется в нетоксическую водорастворимую мочевину - главный конечный продукт белкового обмена, которая в свою очередь выделяется почками. [1].

Является ли гипераммониемия неотъемлемой частью синдрома Жильбера? Возможно, у пациентов с СЖ снижена активность ферментов, участвующих в детоксикации аммония (карбамилфосфатсинтетазы и глутаминсинтетазы), что и приводит к гипераммониемии. Или мы столкнулись с примером синхронной генетической мутации, обусловливающей изменения метаболизма билирубина и аммиака независимо друг от друга? Для ответов на эти вопросы необходимы дальнейшие исследования.

Приведенный клинический случай демонстрирует необходимость определения уровня аммиака в крови у больных синдромом Жильбера. При обнаружении гипераммониемии целесообразно использовать в качестве эффективного средства L-орнитин-L-аспартат согласно инструкции по применению препарата.

Литература

1. 1. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Руководство для практикующих врачей / В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов, Т.Л. Лапина и др. - М.: ЛитТерра, 2011. - 848 с.
2. 2. Лазебник Л.Б. Российский консенсус "Гипераммониемии у взрослых" / Л.Б. Лазебник, Е.В. Голованова, С.А. Алексеенко и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. - 2019. - № 12. - С. 4-23.
3. 3. Allert N. Ammonia-induced depolarization of cultured rat cortical astrocytes / N. Allert, H. Koller, M. Siebler // Brain Research. - 1998. - Vol. 782, № 1-2. - P. 261-270.
4. 4. Biondi M. L. Contribution of the TATA-Box genotype (Gilbert syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population / M.L. Biondi, O. Turri, D. Dilillo et al. // Clinical Chemistry. - 1999. - Vol. 45, № 6. - Р. 897-898.
5. 5. Buyukasik Y. Evidence for higher red blood cell mass in persons with unconjugated hyperbilirubinemia and Gilbert's syndrome / Y. Buyukasik, U. Akman, N.S. Buyukasik, et al. // The American Journal of the Medical Sciences. - 2008. - Vol. 335, № 2. - Р. 115-119.
6. 6. Dusheiko G. Sherlock's diseases of the liver and biliary system : Familial non-haemolytic hyperbilirubinaemias / G. Dusheiko; [edited by] J.S. Dooley, A.S.F. Lok, A.K. Burroughs, E.J. Heathcote. - 12th ed. - United States: Wiley-Blackwell, 2011. - P. 250-251.
7. 7. Gwee K.A. The prevalence of isolated unconju­gated hyperbilirubinaemia (Gilbert's syndrome) in subjects attending a health screening programme in Singapore / K.A. Gwee, E.S. Koay, J.Y. Kang // Singapore Medical Journal. - 1992. - Vol. 33. - Р. 588-589.
8. 8. Knepper M.A. Ammonium transport in the kidney / M.A. Knepper, R. Packer, D.W. Good // Physiological Reviews. - 1989. - Vol. 69, № 1. - P. 179-249.
9. 9. Laursen H. Morphometric studies of rat glial cell ultrastructure after urease-induced hyperammoniemia / H. Laursen, N.H. Diemer // Neuropathology and Applied Neurobiology. - 1979. - Vol. 5, № 5. - P. 345-362.
10. 10. Marcaida G. Acute ammonia toxicity is mediated by the NMDA type of glutamate receptors / G. Marcaida, V. Felipo, C. Hermenegildo, et al. // FEBS Letters. - 1992. - Vol. 296. - P. 67-68.
11. 11. Skowronska, M. Oxidative and nitrosative stress in ammonia neurotoxicity / M. Skowronska, J. Albrecht // Neurochemistry International. - 2013. - Vol. 62, № 5. - P. 731-737.
12. 12. Weiner, I.D. Molecular mechanisms of renal ammonia transport / I.D. Weiner, L.L. Hamm // Annual Review of Physiology. - 2007. - Vol. 69. - P. 317-340.