2021 год № 3

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Характеристика процесса аутофагии

Аутофагия - это эволюционно консервативный катаболический процесс лизосомальной деградации клеточных органелл и белков. В зависимости от процесса "подготовки" субстрата к финальному перевариванию в лизосомах, выделяют: 1) макроаутофагию, предполагающую формирование аутофагосомы, ее слияние с лизосомой и обеспечивающую удаление поврежденных органелл и крупных белковых аггрегатов; 2) микроаутофагию, при которой цитозольный материал непосредственно захватывается в инвагинацию лизосомальной мембраны; 3) шаперон-опосредованную аутофагию, включающую прямое распознавание и захват отдельных белковых молекул шаперонными белками с последующим транспортом в лизосому [50].

Аутофагический механизм включает два основных внутриклеточных регулятора, оппонентных друг другу: mTOR ("mammalian target of rapamycin" - мишень рапамицина у млекопитающих) и AMPK ("adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase" - АМФ-активируемая протеинкиназа). AMPK активируется при высоких показателях соотношения АМФ/АТФ (т. е. при "энергетическом истощении" клетки), является важным сенсором энергетического гомеостаза клетки и ингибитором mTOR. mTOR интегрирует сигналы о питательных и энергетических ресурсах клетки и, при достаточном количестве этих ресурсов, угнетает процесс аутофагии [16].

mTOR формирует два белковых комплекса: mTORC1 и mTORC2. Ингибитором аутофагии считают комплекс mTORC1, локализованный на поверхности лизосом и непосредственно получающий информацию о "пищеварительном процессе" клетки [38]. При достаточном количестве питательных веществ, mTORC1 фосфорилирует цитоплазматический белок TFEB (транскрипционный фактор ЕВ). При голодании клетки, mTORC1 инактивируется, из-за чего не может больше фосфорилировать TFEB. Дефосфорилированный TFEB транслоцируется в ядро клетки и активирует комплекс генов, регулирующих аутофагию, среди которых важную роль выполняют гены Arg ("autophagy-related genes" - гены, связанные с аутофагией) [8, 53]. Одним из основных маркеров аутофагии является белок beclin-1, который инициирует образование аутофагосомы [48].

Аутофагию кардиомиоцитов (КМЦ) считают важным фактором нормального метаболизма и функционирования сердца. В физиологических условиях, умеренная аутофагия обеспечивает утилизацию поврежденных органелл КМЦ, поддерживает оптимальный метаболизм миокарда, осуществляет "контроль качества" белков. Удаление дефектных белковых агрегатов особенно важно для высокодифференцированных клетках, к которым относятся КМЦ [36]. Значимую роль для КМЦ имеет митофагия - процесс аутофагического удаления поврежденных митохондрий, являющихся источником избытка активных кислородных метаболитов (АКМ). Показано, что поврежденная митохондрия может образовывать в 10 раз больше АКМ, чем "здоровая", исчерпывая при этом антиоксидантные резервы клетки. Кроме того, поврежденные митохондрии являются причиной запуска внутреннего пути апоптоза [9]. Накопление в КМЦ поврежденных митохондрий, при недостаточном функционировании механизма митофагии, ухудшает функционирование миокарда.

В литературе указано на наличие тесной связи между процессами аутофагии и апоптоза КМЦ. Существует мнение, что активация аутофагии при повреждении, являясь компенсаторным механизмом, позволяет снизить интенсивность апоптоза в миокарде [55]. Показана отрицательная корреляция между активностью аутофагии и экспрессией белка р53 - "стража генома" клетки, который способствует апоптозу клеток с поврежденным генетическим аппаратом [19]. Белок-маркер аутофагии beclin-1 ингибирует проапоптотический фактор Bcl-xl. При митофагии устраняются повреждённые митохондрии, которые могут активировать внутренний путь апоптоза [9]. Matsui Y., et al. (2007) показано, что ингибирование аутофагии снижает выживаемость КМЦ при действии повреждающих факторов и повышает уровень апоптоза [30].

Таким образом, аутофагию следует считать одним из базовых процессов жизнедеятельности КМЦ, имеющих важное адаптивно-компенсаторное значение при действии повреждающих факторов. При этом, контроль "качественного" состояния митохондрий - важнейшая функция аутофагии в КМЦ при физиологических условиях.

Морфогенез миокарда и аутофагия

Во время эмбриогенеза сердца базальный уровень аутофагии КМЦ низок. Его повышение способно вызвать дефекты в морфогенезе сердца, например, аномалию слияния концов первичной сердечной трубки [17].

Сразу после рождения происходит значительный рост уровня аутофагии в миокарде. Пик аутофагии КМЦ возникает через 3-6 часов после рождения (период постнатального голодания), что необходимо для поддержания функции органа в условиях смены типа питания - с плацентарного на энтеральное питание материнским молоком [20]. Аутофагия принимает участие в поддержании необходимого уровня АТФ в неонатальном сердце при голодании [31, 36, 51]. Блокирование гена аутофагии Аtg5 у новорожденных мышей вызывает кардиомиопатию на фоне гипогликемии [20]. У таких мышей в раннем возрасте развивается выраженная дезорганизация миофибрилл КМЦ, агрегация митохондрий, апоптоз КМЦ с развитием дилатации левого желудочка и контрактильной дисфункции, приводящей к гибели [24]. "Выключение" гена аутофагии Arg7 в неонатальных КМЦ индуцирует гипертрофию клеток [32]. Аутофагия в ранние периоды постнатального онтогенеза, как процесс противостоящий апоптозу, может иметь особое значение для сохранения пула КМЦ, обеспечивающего структурный резерв сердца в последующие периоды жизни.

При наступлении адаптации новорожденного к смене типа питания и повышении уровня глюкозы в крови, активность аутофагии КМЦ снижается. Это изменение связывают с активацией рецептора инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1Rs) в миокарде [37], который увеличивает экспрессию комплекса mTOR, ингибирующего аутофагию [15]. Блокирование взаимодействия IGF-1Rs с рецептором приводит к избыточной аутофагии, "потере" КМЦ, повреждению миокарда, сердечной недостаточности и смерти крыс в раннем неонатальном онтогенезе [37].

Таким образом, конститутивная физиологическая аутофагия при нормальном развитии организма играет важную роль в морфогенезе сердца, формировании пула КМЦ, функционировании органа.

Аутофагия кардиомиоцитов и патология сердца

Процесс старения организма сопровождается снижением уровня аутофагии в миокарде [45], что определяет развитие "возрастной" кардиальной патологии. Недостаточное функционирование инструмента аутофагии может лежать в основе ряда сердечно-сосудистых проблем. Нарушения работы аутофагического-лизосомального аппарата клетки приводит к аккумуляции нефизиологических белковых аггрегатов и поврежденных органелл, что индуцирует клеточную дисфункцию и сердечную недостаточность [32].

Изменения аутофагии КМЦ является важным патогенетическим механизмом некоторых кардиомиопатий. Неэффективная митофагия в КМЦ приводит к неполной деградации митохондриальной ДНК, которая, будучи родственной бактериальной и вирусной ДНК, содержит неметилированные СрG повторы. Эти элементы распознаются Toll-like рецепторами и вызывают сильное "асептическое" воспаление, накопление в миокарде провоспалительных цитокинов с формированием миокардиальной дисфункции [33].

Активация аутофагии КМЦ, как важный компенсаторно-адаптивный механизм, по-видимому, наблюдается при любом неблагоприятном воздействии на сердце. Гипоксия стимулирует аутофагию и, особенно, митофагию в миокарде [1, 21, 36]. При ишемии миокарда, в КМЦ наблюдается значительное возрастание числа аутофагосом и уровня белка-маркера аутофагии beclin-1. Ацетилхолин уменьшает повреждение КМЦ при ишемии/реперфузии сердца за счет повышения митофагии [54]. Активация аутофагии является компонентом кардиопротекции при ишемическом прекондиционировании [41]. Факторами, способствующими активации аутофагии при гипоксии в миокарде, являются повышение концентрации внутриклеточного кальция и увеличение уровня цАМФ с активацией протеинкиназы А. Выявлено, что ингибирование аутофагии при ишемии-реперфузии сердца снижает содержание АТФ в клетках и усугубляет повреждение КМЦ [5, 19].

Аутофагия активируется как в острой, так и в хронической стадии инфаркта миокарда. Показан выраженный кардиопротективный эффект аутофагии при инфаркте миокарда. Активация аутофагии уменьшает зону инфаркта и облегчает кардиальную дисфункцию, вызванную инфарктом миокарда [43]. Супрессия аутофагии в хроническую стадию инфаркта миокарда способствует развитию ишемической кардиомиопатии [29], а стимуляция аутофагии, напротив, способствует сохранению нормального функционирования миокарда в постинфарктный период [40].

Гемодинамический стресс при постнагрузке (повышенном кровяном давлении в артериальном русле) также ассоциирован с изменением процесса аутофагии в сердце. Однако, сведения о направленности этих изменений неоднозначны. С одной стороны, имеются данные о сочетании гипертрофии сердца, индуцированной гемодинамической перегрузкой, с ингибированием аутофагии [32]; c другой - аутофагия КМЦ является абсолютно необходимым элементом ремоделирования сердца при регрессии гипертрофии после устранении гемодинамической перегрузки [18]. Модель стенозирования аорты у мышей с генетическим дефектом аутофагии приводит к выраженной кардиальной дисфункции, превышающей аналогичную у мышей с нормальным генотипом [44].

Специфическое нарушение аутофагии в сердце наблюдается при болезни Данона. Это заболевание связано с мутацией гена, кодирующего белок LAMP-2 - лизосомальный протеин, необходимый для связывания лизосомы и аутофагосомы. В результате, процесс аутофагии носит незавершенный характер. Накопление аутофагосом в цитоплазме КМЦ у пациентов с болезнью Данона приводит к летальной кардиомиопатии [19].

Считают, что нарушения аутофагии КМЦ могут играть ключевую роль в патогенезе диабетической кардиомиопатии [10].

Уменьшение эффективности аутофагии характерно для патологий сердца, связанных со старением [34]. Мыши с генетическим дефектом аутофагии (недостатком функционирования гена Arg5) умирают от возрастной сердечной недостаточности в возрасте 6 мес. [46].

Таким образом, явления аутофагии и митофагии КМЦ тесно связаны с поддержанием функционирования сердца, как в норме, так и при кардиомиопатиях различной этиологии.

Важно подчеркнуть, что роль аутофагии в сердце не всегда очевидна: является ли аутофагия исключительно адаптационно-компенсаторным механизмом [3] или может усугублять повреждение клеток [21]? Избыточная аутофагия приводит к патологии сердца, вследствие аутофагической гибели КМЦ [47]. Чрезмерная митофагия способна привести к дефициту макроэргических соединений в миокарде, усилению образования активных форм кислорода и окислительному стрессу [25]. Приводятся данные, что при ишемии миокарда преобладает умеренная активация аутофагии, имеющая протективный характер, а реперфузия приводит к гиперэкспрессии белка beclin-1, избыточной активации аутофагии и гибели КМЦ [19]. Аутофагическое повреждение клеток при ишемии-реперфузии миокарда вовлечено в прогрессирование сердечной недостаточности [47].

Таким образом, следует отметить дуализм роли аутофагии в развитии кардиальной патологии.

Аутофагии кардиомиоцитов после внутриутробной гипоксии плода

Эмбриональный морфогенез сердца физиологически протекает при невысоком напряжении кислорода. Относительная гипоксия в эмбриогенезе - необходимое условие клеточной пролиферации и роста тканей сердца, особенно для ремоделирования сердечной трубки и роста коронарных сосудов [6, 22].

В то же время, внутриутробная гипоксия плода (ВУГ) оказывает выраженное негативное воздействие на развивающееся сердце, так как КМЦ имеют высокую метаболическую активность [35]. У новорожденных белых крыс, перенесших ВУГ, отмечено снижение показателей ДНК-синтетической активности КМЦ, уменьшение количества ядрышкообразующих зон хромосом, что в раннем онтогенезе способно нарушить формирование структурного резерва миокарда для функционирования сердца в отдаленные возрастные периоды [4]. Обнаружено, что в сердце подвергнутых ВУГ новорожденных белых крыс развивается окислительный стресс на органном уровне и значительно (более, чем в 2 раза) возрастает уровень экспрессии белка beclin-1 что может свидетельствовать об активации аутофагии [39]. Является ли активация аутофагии КМЦ после ВУГ компенсаторным механизмом, адаптирующим сердце новорожденного организма к условиям внеутробного существования, или имеет негативные последствия в виде аутофагической гибели КМЦ и уменьшения структурного резерва сердца еще предстоит выяснить.

Аутофагия как "процесс-мишень" для терапии кардиальной патологии

Влияние на интенсивность аутофагии может быть важным патогенетическим компонентом лечения кардиальной патологии.

Голодание, значительное ограничение калорийности пищи является наиболее известным активатором аутофагии. Голодание мышей в течение 24 часов приводит к существенному повышению уровня аутофагии в большинстве органов. Однако этот простой подход к стимуляции аутофагии не всегда эффективен и приемлем. Индукция аутофагии требует резкого ограничения количества потребляемой пищи, что, при несбалансированном рационе приводит к дефициту эссенциальных микроэлементов, витаминов. При значительном снижении калорийности рациона, организм включает адаптивные механизмы снижения активности метаболизма. Кроме того, голодание не активирует аутофагию в нервной системе. Поэтому идет активный поиск биологически активных веществ, стимулирующих аутофагию [53].

Процессы аутофагии в миокарде активирует природный полиамин спермидин. Показана способность спермидина повышать аутофагическую и митофагическую активность КМЦ, уменьшать возрастные кардиальные нарушения [13]. В эксперименте, применение спермидина улучшает функционирование сердца и уменьшает диастолическую дисфункцию при кардиомиопатии, индуцированной солевой нагрузкой [14]. Эпидемиологические исследования по анализу содержания полиаминов в пище и распространенностью сердечно-сосудистой патологии выявили отчетливую негативную корреляцию [42].

Важным источником спермидина является синтез кишечной микрофлорой и алиментарное поступление. Ежедневно с пищей человек получает от 7 до 25 мг спермидина, что считают недостаточным [7]. Повысить количество спермидина в рационе можно обогащая пищу аминокислотой аргинин, которая является предшественником полиаминов. Имеется ряд пищевых биологически активных добавок с спермидином. Фармакологический препарат на основе спермидина отсутствует.

Классическим активатором аутофагии является ингибитор mTORC1 рапамицин, применяемый в трансплантологии в качестве иммунодепрессанта. Кардиомиопатия у лабораторных мышей с генетическим дефектом образования в КМЦ белка Atg5, необходимого для формирования аутофагосомы, может быть частично предотвращена введением рапамицина [24].

Имеются данные, что активация аутофагии при гипокалорийном рационе, введении рапамицина или добавление в пищу полиамина спермидина увеличивает продолжительность жизни лабораторных животных за счет замедления старения сердечно-сосудистой системы [12].

Кардиопротективным эффектом, связанным с усилением аутофагии, обладает симвастатин. При воздействии симвастатина в КМЦ увеличивается концентрация белков аутофагии Atg-5 и beclin-1 [28].

Изофлавоноид пуэрарин, за счет активации аутофагии в сердце, уменьшает у крыс выраженность кардиомиопатии, индуцированной нефизиологической постнагрузкой [26]. Биологически активные вещества женьшеня защищают КМЦ от повреждающего действия токсических агентов через стимуляцию аутофагии и предупреждение апоптоза [11,27]. Полифенол ресвератрол, содержащийся в красном вине, индуцирует аутофагию КМЦ и обладает кардиопротективным действием при инфаркте миокарда, диабетической и токсической кардиопатиях [49]. На модели септической кардиомиопатии (повреждении сердца, индуцированном введением липополисахарида) было показано кардиопротективное влияние лютеолина - флавоноидного полифенольного вещества. Кардиопротективный эффект лютеолина включал улучшение функции сердца, снижение окислительного стресса, ингибирование апоптоза КМЦ и активацию аутофагии. Ингибитор аутофагии отменял кардиопротективный эффект лютеолина [52].

В наших ранее проведенных исследованиях было показано, что биологически активный пептид - неопиатный аналог лей-энкефалина - способен модулировать активность аутофагии в миокарде новорожденных белых крыс. Пептид Phe - D-Ala - Gly - Phe - Leu - Arg уменьшал гиперэкспрессию белка-маркера аутофагии beclin-1 в КМЦ 7-суточных крыс, перенесших тяжелую внутриутробную гипоксию [39]. Вместе с тем, введение интактным новорожденным животным неопиатного аналога лей-энкефалина вызывает умеренное повышение аутофагической активности КМЦ как левого, так и правого желудочка [2]. Способность неопиатных аналогов лей-энкефалина влиять на аутофагию КМЦ может, в значительной мере, определять их кардиопротективные эффекты.

Аутофагия КМЦ, наряду с процессами пролиферации, дифференцировки и апоптоза, определяет морфогенез сердца в ранние и последующие периоды онтогенеза, вовлечена в механизмы кардиопротекции при действии повреждающих факторов. Вместе с тем, избыточная активация аутофагии сопровождает последствия внутриутробной гипоксии и может быть причиной гибели КМЦ и снижения структурного резерва сердца. Биологически активные вещества, нормализующие аутофагические процессы или обеспечивающие их умеренную стимуляцию, могут быть важными факторами кардиопротекции при ишемически-реперфузионных повреждениях миокарда и кардиомиопатиях различного генеза.

Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта № 19-015-00020.

Литература

1. 1. Воронков Н.С., Маслов Л.Н. Роль аутофагии в ишемическом и реперфузионном повреждении сердца // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2020. - № 106 (2). - С. 135-156.
2. 2. Гусев И.А. Роль аргинина в реализации эффектов аналога лей-энкефалина на процессы аутофагии кардиомиоцитов // Актуальные вопросы современной медицины: Материалы IV Дальневосточного медицинского молодежного форума. - Хабаровск, 2020. - С. 42-44.
3. 3. Зенков Н.К., Чечушков А.В., Кожин П.М. и соавт. Аутофагия как механизм защиты при окислительном стрессе // Бюллетень сибирской медицины. - 2019. - № 18 (2). - С. 195-214.
4. 4. Зубенко С.И., Сазонова Е.Н. Влияние антенатальной гипоксии на тканевой гомеостаз миокарда белых крыс // Успехи современного естествознания. - 2011. - № 8. - С. 105-106.
5. 5. Нарыжная Н.В., Маслов Л.Н. Пути клеточной гибели кардиомиоцитов во время ишемии и реперфузии сердца. // Росс. физиол. ж. им. И.М. Сеченова. - 2017. - № 4. - С. 371-380.
6. 6. Сазонова Е.Н., Каплиева О.В., Лебедько О.А. и соавт. Фетальное программирование патологии сердца // Дальневосточный медицинский журнал. - 2019. - № 3. - С. 106-115.
7. 7. Atiya Ali M., Poortvliet E., Strömberg R., Yngve A. Polyamines in foods: Development of a food database // Food Nutr. Res. - 2011. - № 55. doi: 10.3402/fnr.v55i0.5572pmid:21249159.
8. 8. Ballabio A. The awesome lysosome // EMBO Mol. Med. - 2016. - № 8 (2). - P. 73-76. doi: 10.15252/emmm.201505966.
9. 9. Cavalcante G.C., Schaan A.P., Cabral G.F., et al. A Cell's Fate: An Overview of the Molecular Biology and Genetics of Apoptosis. // Int. J. Mol. Sci. - 2019. - № 20(17). - P. 4133. doi: 10.3390/ijms20174133.
10. 10. Chan Li , Zhaoya Liu , Qian Xu, et al. PXDN reduces autophagic flux in insulin-resistant cardiomyocytes via modulating FoxO1 // Cell Death Dis. - 2021. - № 12(5). - P. 418. doi: 10.1038/s41419-021-03699-4.
11. 11. Chen J., Li L., Bai X. et al. Inhibition of Autophagy Prevents Panax Notoginseng Saponins (PNS) Protection on Cardiac Myocytes Against Endoplasmic Reticulum (ER) Stress-Induced Mitochondrial Injury, Ca(2+) Homeostasis and Associated Apoptosis. // Front Pharmacol. - 2021. - № 12. - P. 620812. doi: 10.3389/fphar.2021.620812.
12. 12. Dai D.F., Karunadharma P.P., Chiao Y.A., et al. Altered proteome turnover and remodeling by short-term caloric restriction or rapamycin rejuvenate the aging heart // Aging Cell. - 2014. - № 13. - P. 529-539. doi: 10.1111/acel.12203.
13. 13. Eisenberg T., Abdellatif M., Schroeder S., et al. Cardioprotection and lifespan extension by the natural polyamine spermidine // Nat. Med. - 2016. - № 22. - P. 1428-1438.
14. 14. Eisenberg T., Abdellatif M., Zimmermann A., et al. Dietary spermidine for lowering high blood pressure // Autophagy. - 2017. - № 13. - P. 767-769.
15. 15. Efeyan A., Zoncu R., Chang S., et al. Regulation of mTORC1 by the Rag GTPases is necessary for neonatal autophagy and survival // Nature. - 2013. - № 493 (7434). - P. 679-683. doi: 10.1038/nature11745.
16. 16. Gao J., Chen X., Shan C., et al. Autophagy in cardiovascular diseases: role of noncoding RNAs // Mol. Ther. Nucleic Acids. - 2020. - № 23. - P. 101-118. doi: 10.1016/j.omtn.2020.10.039.
17. 17. Guang Wang, Wen-qing Huang, Shu-dan Cui et al. Autophagy is involved in high glucose-induced heart tube malformation // Cell Cycle. - 2015. - № 14 (5). - Р. 772-783. doi: 10.1080/15384101.2014.1000170.
18. 18. Hariharan N., Ikeda Y., Hong C., et al. Autophagy plays an essential role in mediating regression of hypertrophy during unloading of the heart // PLoS One. - 2013. - № 8. - P. e51632.
19. 19. Jimenez R.E., Kubli D.A., Gustafsson Å.B. Autophagy and mitophagy in the myocardium: therapeutic potential and concerns // Br. J. Pharmacol. - 2014. - № 171 (8). - P. 1907-1916. doi: 10.1111/bph.12477.
20. 20. Kuma A., Hatano M., Matsui M., et al. The role of autophagy during the early neonatal starvation period // Nature. - 2004. - № 432. - P. 1032-1036. doi: 10.1038/nature03029.
21. 21. Lan Gui, Batu Liu, Guang Lu. Hypoxia induces autophagy in cardiomyocytes via a hypoxia-inducible factor 1-dependent mechanism // Exp. Ther. Med. - 2016. - № 11 (6). - P. 2233-2239.
22. 22. Lawrence J., Xiao D, Xue Q., et al. Prenatal nicotine exposure increases heart susceptibility to ischemia/ reperfusion injury in adult offspring // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2008. - Vol. 324, № 1. - Р. 331-341.
23. 23. Li T., Yin Y., Mu N., et al. Metformin-Enhanced Cardiac AMP-Activated Protein Kinase/Atrogin-1 Pathways Inhibit Charged Multivesicular Body Protein 2B Accumulation in Ischemia-Reperfusion Injury // Front Cell Dev Biol. - 2021. - № 8. - P. 621509. doi: 10.3389/fcell.2020.621509.
24. 24. Li Z., Song Y., Liu L., et al. miR-199a impairs autophagy and induces cardiac hypertrophy through mTOR activation // Cell Death Differ. - 2017. - № 24 (7). - P. 1205-1213. doi: 10.1038/cdd.2015.95.
25. 25. Liesa M., Shirihai O.S. Mitochondrial dynamics in the regulation of nutrient utilization and energy expenditure // Cell Metab. - 2013. - № 17. - P. 491-506.
26. 26. Liu B., Wu Z., Li Y., et al. Puerarin prevents cardiac hypertrophy induced by pressure overload through activation of autophagy // Biochem Biophys Res Commun. - 2015. - № 464. - P. 908-915. doi: 10.1016/j.bbrc.2015.07.065.
27. 27. Liu G., Qi X., Li X., Sun F. Ginsenoside Rg2 protects cardiomyocytes against trastuzumab-induced toxicity by inducing autophagy // Exp. Ther. Med. - 2021. - № 21 (5). - P. 473. doi: 10.3892/etm.2021.9904. Epub 2021 Mar 11.
28. 28. Lusha E., Hong Jiang Simvastatin protects high glucose-induced H9c2 cells from injury by inducing autophagy. // Pharm. Biol. - 2020. - № 58 (1). - P. 1077-1084. doi: 10.1080/13880209.2020.1839512.
29. 29. Maejima Y., Kyoi S., Zhai P., et al. Mst1 inhibits autophagy by promoting the interaction between Beclin1 and Bcl-2 // Nat. Med. - 2013. - № 19 (11). - P. 1478-1488.
30. 30. Matsui Y., Takagi H, Qu X., et al. Distinct Roles of Autophagy in the Heart During Ischemia and Reperfusion. Roles of AMP-Activated Protein Kinase and Beclin 1 in Mediating Autophagy // Circulation Research. - 2007. - № 100. - P. 914-922. doi:10.1161/01.RES.0000261924.76669.36.
31. 31. Mizushima N., Komatsu M. Autophagy: renovation of cells and tissues // Cell. - 2011. - № 147. - P. 728-741. doi: 10.1016/j.cell.2011.10.026.
32. 32. Nakai A., Yamaguchi O., Takeda T., et al. The role of autophagy in cardiomyocytes in the basal state and in response to hemodynamic stress // Nat. Med. - 2007. - № 13. - P. 619-624. doi: 10.1038/nm1574.
33. 33. Oka T., Hikoso S., Yamaguchi O., et al. Mitochondrial DNA that escapes from autophagy causes inflammation and heart failure // Nature. - 2012. - № 485. - P. 251-255. doi: 10.1038/nature10992.
34. 34. Ott C., Jung T., Brix S., et al. Hypertrophy-Reduced Autophagy Causes Cardiac Dysfunction by Directly Impacting Cardiomyocyte Contractility // Cells. - 2021. - 10(4). - P. 805. doi: 10.3390/cells10040805.
35. 35. Patterson A., Zhang L. Hypoxia and Fetal Heart Development // Current molecular medicine. - 2010. - Vol. 10. - Р. 653-666.
36. 36. Ravikumar B., Sarkar S., Davies J.E., et al. Regulation of mammalian autophagy in physiology and pathophysiology // Physiol. Rev. - 2010. - № 90. - P. 1383-1435. doi: 10.1152/physrev.00030.2009.
37. 37. Riehle C., Wende A.R., Sena S., et al. Insulin receptor substrate signaling suppresses neonatal autophagy in the heart // J. Clin. Investig. - 2013. - № 123. - P. 5319-5333. doi: 10.1172/JCI71171
38. 38. Russell R.C., Yuan H.X., Guan K.L. Autophagy regulation by nutrient signaling // Cell Res. - 2014. - № 24 (1). - P. 42-57. doi: 10.1038/cr.2013.166.
39. 39. Sazonova E.N., Lebedko O.A., Tsymbalist N.A., et al. The role of amino acid arginine and nitric oxide system in implementing cardioprotective effect of non-opioid analogue of leu-enkephalin in newborn albino rats after intrauterine hypoxia // Russian Open Medical Journal. - 2020. - № 9 (4). - P. 404.
40. 40. Sciarretta S., Yee D., Nagarajan N. et al. Trehalose-Induced Activation of Autophagy Improves Cardiac Remodeling After Myocardial Infarction.// J. Am. Coll. Cardiol. - 2018. - № 71 (18). - P. 1999-2010.
41. 41. Shirakabe A., Ikeda Y., Sciarretta S., et al. Aging and Autophagy in the Heart // Circ. Res. - 2016. - № 118 (10). - P. 1563-1576. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.116.307474.
42. 42. Soda K., Kano Y., Chiba F. Food polyamine and cardiovascular disease - An epidemiological study // Glob. J. Health Sci. - 2012. - № 4. - P. 1700-178. 10.5539/gjhs.v4n6p170pmid:23121753.
43. 43. Sun B., Xu Y., Liu Z.Y., et al. Autophagy assuages myocardial infarction through Nrf2 signaling activation-mediated reactive oxygen species clear // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2020. - № 24 (13). - P. 7381-7390. doi: 10.26355/eurrev_202007_21906.
44. 44. Sun M., Ouzounian M., de Couto G., et al. Cathepsin-L ameliorates cardiac hypertrophy through activation of the autophagy-lysosomal dependent protein processing pathways // J. Am. Heart Assoc. - 2013. - № 2 (2). - P. e000191.
45. 45. Tai H., Wang Z., Gong H., et al. Autophagy impairment with lysosomal and mitochondrial dysfunction is an important characteristic of oxidative stress-induced senescence // Autophagy. - 2017. - № 13 (1). - P. 99-113. doi: 10.1080/15548627.2016.1247143.
46. 46. Taneike M., Yamaguchi O., Nakai A., et al. Inhibition of autophagy in the heart induces age-related cardiomyopathy // Autophagy. - 2010. - № 6. - P. 600-606.
47. 47. Valentim L., Laurence K.M., Townsend P.A., et al. Urocortin inhibits Beclin1-mediated autophagic cell death in cardiac myocytes exposed to ischaemia/reperfusion injury // J Mol Cell Cardiol. - 2006. - № 40 (6). - Р. 846-852. doi: 10.1016/j.yjmcc.2006.03.428.
48. 48. Vega-Rubín-de-Celis S, Kinch L, Peña-Llopis S. Regulation of Beclin 1-Mediated Autophagy by Oncogenic Tyrosine Kinases // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 21 (23). - P. 9210. doi: 10.3390/ijms21239210.
49. 49. Wang B., Yang Q., Sun Y.Y., et al. Resveratrol-enhanced autophagic flux ameliorates myocardial oxidative stress injury in diabetic mice // J. Cell Mol. Med. - 2014. - № 18. - P. 1599-1611.
50. 50. Wang X., Cui T. Autophagy modulation: a potential therapeutic approach in cardiac hypertrophy // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2017. - № 313 (2). - P. H304-H319. doi: 10.1152/ajpheart.00145.2017.
51. 51. Wang Z.V., Hill J.A. Protein quality control and metabolism: bidirectional control in the heart // Cell Metab. - 2015. - № 21. - P. 215-226. doi: 10.1016/j.cmet.2015.01.016.
52. 52. Wu B., Song H., Fan M., et al. Luteolin attenuates sepsis-induced myocardial injury by enhancing autophagy in mice // Int. J. Mol. Med. - 2020. - № 45(5). - P. 1477-1487. doi: 10.3892/ijmm.2020.4536.
53. 53. Yamaguchi О. Autophagy in the Heart // Circulation J. - 2019. - № 83. - P. 697-704. doi:10.1253/circj.CJ-18-1065.
54. 54. Yang Y., Li T., Li Z., et al. Role of Mitophagy in Cardiovascular Disease // Aging Dis. - 2020. - № 11 (2). - P. 419-437. doi: 10.14336/AD.2019.0518.
55. 55. Zhu H. Wang X. Sun Y., et al. Pim1 Overexpression Prevents Apoptosis in Cardiomyocytes After Exposure to Hypoxia and Oxidative Stress via Upregulating Cell Autophagy // Cell Physiol. Biochem. - 2018. - № 49. - P. 2138-2150. doi: 10.1159/000493817.