2022 год № 3

Аннотация:

Ключевые слова:

Abstract:

Key words:

Введение

В декабре 2019 года в Китае впервые возникла вспышка острой респираторной инфекции, которая в марте была объявлена, как пандемия SARS-CoV-2 [1, 2, 3]. Основными клиническими проявлениями являются лихорадка, одышка с сухим кашлем, развитие пневмонии с синдромом гиперкоагуляции [1, 3, 4]. На сегодняшний день выявлена большая подверженность беременных к этой патологии, возникающей на фоне иммунносупрессии. Ввиду развития осложнений у женщин со стороны плаценты и плода, они составляют уязвимую группу [5, 6, 7].

SARS-CoV-2 является одноцепочечным РНК-содержащим вирусом, который в составе своей оболочки имеет S-гликопротеин, состоящий из двух участков: S1 с NTD- и СTD-концевыми доменами, обеспечивающими связь с рецептором клетки хозяина, и S2, отвечающим за слияние мембран [1, 5, 8, 9].

Обсуждение

За счет содержания в рецепторах клеток ангиотензинпревращающего фермента-2(ACE-2) и сериновой протеазы TMPRSS2 плацента является органом мишенью к данному вирусу [5,6]. ACE-2-трансмембранный белок, который является компонентом ренинангиотензиновой системы (RAS) и имеет N-концевой участок с карбоксипептидазным сайтом - это место связи с SARS-CoV-2 [10, 11, 12, 13]. Под действием TMPRSS2 происходит отщепление от ACE-2 C-концевого фрагмента, что служит причиной проникновения вируса в клетку [14]. Под влиянием ренина происходит превращение ангиотензиногена, который синтезируется в печени в ангиотензин I (Ang I), а под влиянием ангиотензинпревращающего фермента в ангиотензин II (Ang II). ACE-2 выполняет контррегуляторную функцию в отношении комплекса ACE-AngII-AT1R и обеспечивает гидролиз AngII в Ang I -VII, который при взаимодействии через Mas-рецептор приводит к вазодилатации и снижению артериального давления [15, 16, 17, 18, 19]. Но при взаимодействии SARS-CoV-2 с ACE-2 происходит инактивация этого фермента и снижение преобразования ангиотензина II в ангиотензин I -VII, что приводит к увеличению его концентрации и вызывает обратные эффекты в виде вазоконстрикции и повышении артериального давления [20, 21, 22, 23, 24], обусловливая развитие преэклампсия-пободного синдрома у беременных с COVID-19.

Плодная часть плаценты представлена хориальной пластинкой с ворсинами хориона, где проходят ветви пупочных сосудов, содержащих кровь плода. Стволовая ворсина, отходящая от пластинки хориона, образует основу дольки плаценты [25]. Она покрыта трофобластом, состоящим из двух слоев: базальный цитотрофобласт (клеточный слой ангханса), складывающийся из малодифференцированных клеток, за счет делениях которых пополняется поверхностный - синцитиотрофобласт (СТБ) [26]. Материнская часть плаценты состоит из базальной пластинки, соединительнотканных септ, которые отделяют друг от друга лакуны с материнской кровью с погруженными в них ворсинами хориона и делят плаценту на котиледоны [27].

Свободная апикальная поверхность синцития, которая омывается кровью матери, содержит большое количество микроворсин, определяя подвижность поверхностной синцитиоплазмы [26]. Синцитиальные узелки (СУ) образуются при перемещении ядер СТБ в отсутствии межклеточных перегородок. Они выступают в межворсинковое пространство и могут отделяться от эпителия и попадать в материнский кровоток [25, 26, 27]. Было определено, что при нормально протекающей беременности в течение суток в материнский организм поступает около 100 тысяч СУ [27]. Синцитиальные мостики являются элементами трофобласта и соединяют между собой близко расположенные ворсины. При снижении маточно-плацентарного кровотока, при развитии преэклампсии происходит увеличение СУ, что является признаком изменения ворсин плаценты [28]. В исследовании А.И. Щеголева и его соавторов при проведении визуального анализа гистологических препаратов плаценты, которые были окрашены гематоксилином и эозином, у женщин с COVID-19 при своевременных родах было установлено наличие СУ и межворсинковых мостиков в терминальных и незрелых промежуточных ворсинах. При количественной оценке СУ в плаценте в поле зрения микроскопа определялось их превышение у женщин со средней степенью тяжести по сравнению с легкой и контрольной группой на 12,7 и 34,6 % соответственно. На 19,5 % значения СУ в ворсинах плаценты рожениц преобладали над показателями контрольной группы. Количество межворсинковых синцитиальных мостиков при легкой степени тяжести было выше на 94,7 % показателей при средней и на 4,75 % в контрольной группе, что указывает на развитие преплацентарной гипоксии [5].

Наряду с этим происходит изменение экспрессии проангиогенных и противоангиогенных медиаторов [5]. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) является сигнальным белком, который принимает участие в стимуляции васкулогенеза - образования эмбриональной сосудистой системы и ангиогенеза, обеспечивая рост новых сосудов. Он отвечает за формирование разветвленной сети сосудов мезенхимальных и незрелых промежуточных ворсин до 24-26 недель гестации [29, 30]. При гипоксии клетки плаценты в большей степени продуцируют VEGF, который активирует процессы пролиферации и миграции эндотелиоцитов и приводит к повышению АД у беременных [28, 29, 31]. Плацентарный фактор роста (PIGF) в третьем триместре беременности стимулирует образование длинных, маловетвящихся капиллярных петель [31]. В ответ на гипоксию происходит увеличение антиангиогенного медиатора растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1), который является формой VEGF. Происходит связывание проангиогенных медиаторов VEGF и PIGF, что приводит к нарушению васкуляризации плацентарной площадки и ремоделированию кровеносных сосудов [28, 32]. В работе А.И. Щеголева и его соавторов при проведении иммуногистохимического исследования препаратов была установлена экспрессия VEGF в цитоплазме клеток синцитиотрофобласта и трофобласта и эндотелиоцитах капилляров, вен, артерий стволовых ворсин. Было определено преобладание экспрессии VEGF в синцитиотрофобласте плаценты у рожениц с COVID-19 средней степени тяжести по сравнению с легкой и группой контроля на 19,3 и 41,3 %, и на 19,4 и 12,7 % соответственно в эндотелии капилляров терминальных ворсин. Но наиболее высокие уровни были выявлены в группе с COVID-19 со средней степенью тяжести, что на 44,2 и 66 % больше при сравнении с контрольной группой, и способствует гиперкапилляризации промежуточных ворсин, свидетельствуя о внутриплацентарной гипоксии. В меньшей степени показатели экспрессии VEGF в эндотелиоцитах артерий и вен при легкой степени превышали значения в группе контроля на 25,6 и 26,6 % соответственно. В целом показатели количества синцитиальных узелков и уровня экспрессии VEGF были выше в ворсинах плаценты у рожениц с COVID-19 [5].

Наиболее частыми осложнениями поражения плаценты SARS-CoV-2 являются сосудистые нарушения, которые влияют как на состояние матери, так и плода [5, 7, 16]. Со стороны женщины одним из признаков является децидуальная артериопатия, когда наблюдается атероз и фибриноидный некроз децидуальных артерий с гипертрофией стенок артериол в отсутствии ремоделирования спиральных артерий [33]. При изучении плацент родильниц, которые инфицированы SARS-CoV-2, E.D. Shanes и его соавторы регистрируют признаки децидуальной васкулопатии почти в половине случаев - 46,7 %. [29]. Отмечается ускоренное созревание ворсин в связи со снижением скорости кровотока и уменьшением площади сечения капилляров из-за активации VEGF и связанной с этим пролиферацией эндотелиоцитов, но большим объемом крови, сравнивая с нормальными показателями [5, 7]. Морфологически определяется снижение разветвленных ворсин на фоне увеличения участков агглютинации с повышением количества синцитиальных узелков [7, 34]. В исследовании F. Facchetti и его соавторов показано, что частота выявления данного признака доходит до 33,3 %. [30]. При активации связывания VEGF и PIGF возникает инфаркт ворсин и межворсинковый тромбоз по причине того, что в норме эти проангиогенные факторы стимулируют синтез простациклина, который является антагонистом тромбоксана А2, вызывающего расширение кровеносных сосудов, потенцируя действие гепарина и активирующего аденилатциклазу в тромбоцитах, препятствуя их агрегации и образовании тромбов [35]. Было обнаружено, что при макроскопическом исследовании от хориальной пластинки до децидуальной оболочки плаценты беременной с COVID-19 определялись отложения периворсинкового фибрина и инфаркты ворсин, которые в 40 % случаев возникали у женщин в исследованиях D. Shanes и Facchetti [29, 30].

В то же время со стороны плода отмечаются сосудистые нарушения с развитием хорангиоза, проявляющегося гиперваскуляризацией с увеличением в терминальных ворсинах количества капилляров, что определяется выраженностью процесса секреции сосудисто-эндотелиального фактора роста и наличием его рецепторов в синцитиотрофобласте [36]. В работе M.C. Smithgal и его соавторов в 15,7 % встречалось развитие хорангиоза по сравнению с другими поражениями [32]. При прямом действии вируса SARS-CoV-2 на эндотелий возникает плодная тромботическая васкулопатия, сопровождающаяся развитием цитокинового шторма с выбросом IL 1, IL 6, ФНО-α. R.N. Baergen и его соавторы сообщают, что частота материнских сосудистых нарушений составила 25 %, чем плодных, значения которых выше - 45 %. В то же время чаще определялась плодная тромботическая васкулопатия - 15 %, в 10 % наблюдений встречались аваскулярные ворсины и реже хорангиоз - 5 % [33].

Материнский ответ характеризует развитие острого хориоамнионита, проявляющегося поступлением из венул децидуальной оболочки нейтрофилов в хориоамнион и из межворсинкового пространства в хориальную пластинку [37, 38]. Пуповинный васкулит определяет реакцию плода, при этом нейтрофилы проникают через стенки крупных хориальных и пуповинных сосудов в пластинку хориона и далее в вартонов студень [7, 39, 40]. При изучении 50 плацент родильниц с COVID-19 M. Gulersen и его соавторы выявили развитие признаков хорионита и амнионита в 22 % и 18 % соответственно, сделав вывод о том, что значимые различия по сравнению с плацентами группы контроля, которую составляли беременные с отрицательным тестом на SARS-CoV-2, отсутствовали [34].

Таким образом, SARS-CoV-2 приводит к развитию изменений в микроциркуляторном комплексе мать-плацента-плод в виде возникновения преплацентарной гипоксии, на что указывает повышение числа синцитиальных узелков в ворсинах и межворсинковых мостиках тканей плацент рожениц. В ответ на гипоксию происходит увеличение уровня экспрессии VEGF в синцитиотрофобласте и эндотелиоцитах сосудов ворсин, что лежит в основе развития преэклампсия подобного синдрома у беременных. При морфологическом и иммуногистохимическом исследовании структур последа возможно определить прогноз развития новорожденного. Можно согласиться с мнением А.И. Щеголева и его соавторов, что тяжесть течения COVID-19 влияет на выраженность синцитиальных узелков и экспрессию VEGF в терминальных и незрелых промежуточных ворсинах плаценты, что приводит к развитию осложнений в виде нарушений как материнского и плодного кровотока, так и в целом обеспечивает развитие воспалительно-иммунных процессов в ткани плаценты, обусловленных выбросом цитокинов. Важным звеном патогенеза во влиянии SARS-CoV-2 на плаценту является прямое цитопатическое действие на синцитиотрофобласт, который граничит с материнской кровью и содержит рецепторы ACE-2 к вирусу, и развитие гиперкоагуляцинного синдрома, приводящего к возникновению межворсинковых тромбозов, инфарктов ворсин и их ускоренное созревание.

Список источников

1. 1. Агабеков А.И., Рзаева Т.Ш. Биологическая роль эндотелия в условиях нормы // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2017. - Т. 7, № 6. - С. 1046-1048.
2. 2. Айламазян Э.К. Акушерство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2019. - С. 114-116.
3. 3. Бруякин С.Д., Макаревич Д.А. Структурные белки коронавируса SARS-CoV-2: роль, иммуногенность, суперантигенные свойства и возможности использования для терапевтических целей // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2021. - Т. 2, № 78. - С. 18-27.
4. 4. Горенков Д.В., Хантимирова Л.М., Шевцов В.А., Рукавишников А.В., Меркулов В.А., Олефир Ю.В. Вспышка нового инфекционного заболевания COVID-19: β-коронавирусы как угроза глобальному здравоохранению // БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. - 2020. - № 1. - С. 6-20.
5. 5. Жуковская С.В., Можейко Л.Ф. Патология плаценты при COVID-19 // Международные обзоры: клиническая практика и здоровье. - 2021. - № 1. - С. 15-25.
6. 6. Коростовцева Л.С., Ротарь О.П., Конради А.О. COVID-19: каковы риски пациентов с артериальной гипертензией // Артериальная гипертензия. - 2020. - Т. 26, № 2. - С. 124-132.
7. 7. Костинов М.П., Шмитько А.Д., Полищук В.Б., Хромова Е.А. Современные представления о новом коронавирусе и заболевании, вызванном SARS-COV-2 // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. - 2020. - Т. 9, № 2. - С. 33-42.
8. 8. Милованов А.П., Волощук И.Н. Депортированный синцитиотрофобласт и плацентарные микрочастицы в организме матери при нормальной беременности и преэклампсии (28 лет спустя) // Архив патологии. - 2017. - Т. 79, № 1. - С. 61-67.
9. 9. Петров Ю.А., Купина А.Д. Преэклампсия и эклампсия: перспективные возможности диагностики и профилактики // Мать и дитя в Кузбассе. - 2020. - Т. 2, № 81. - С. 54-60.
10. 10. Припутневич Т.В., Гордеев А.Б., Любасовская Л.А., Шабанова Н.Е. Новый коронавирус SARS-CoV-2 и беременность: обзор литературы // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 5. - С. 6-12.
11. 11. Стрижаков А.Н., Игнатько И.В., Давыдов А.И. Акушерство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. - С. 63-64.
12. 12. Хайтович А.Б. Коронавирусы (структура генома, репликация) // Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2020. - Т. 10, № 4. - C. 78-95.
13. 13. Харченко Е.П. Коронавирус SARS-Cov-2: особенности структурных белков, контагиозность и возможные иммунные коллизии // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. - 2020. - Т. 19, № 2. - С. 13-30.
14. 14. Шатунова П.О., Быков А.С., Свитич О.А., Зверев В.В. Ангиотензинпревращающий фермент 2. Подходы к патогенетической терапии COVID-19 // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. - 2020. - Т. 97, № 4. - С. 339-345.
15. 15. Щеголев А.И., Куликова Г.В., Ляпин В. М., Шмаков Р.Г., Сухих Г.Т. Выраженность синцитиальных узелков и экспрессии VEGF в ворсинах плаценты рожениц с COVID-19 зависит от степени ее тяжести // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2021. - Т. 171, № 3. - С. 386-390.
16. 16. Щеголев А.И., Туманова У.Н., Серов В.Н. Поражения плаценты у беременных с SARS-CoV-2-инфекцией // Акушерство и гинекология. - 2020. - № 12. - C. 44-52.
17. 17. Baergen R.N., Heller D.S. Placental pathology in Covid-19 positive mothers: preliminary findings // Pediatr. Dev. Pathol. - 2020. - Vol. 23, № 3. - P. 177-80.
18. 18. Baergen R.N., Heller D.S. Placental pathology in Covid-19 Positive mothers: preliminary findings // Pediatr Dev Pathol. 2020. - Vol. 23, № 3. - P. 177-180.
19. 19. Chen Y., Liu Q., Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication and pathogenesis // J. Med. Virol. - 2020. - Vol. 92, № 4. - P. 418-423.
20. 20. Coronavirus disease 2019 (COVID-19). Situation Report - 51. WHO, 11 March 2020. URL: https:// www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/ situation-reports/20200311-sitrep-51-covid-19.pdf?sfvrsn=1ba62e57_10. (дата обращения 10.02.2022).
21. 21. Coutard B., et al. The spike glycoprotein of the new coronavirus 2019-nCoV contains a furin-like cleavage site absent in CoV of the same clade // Antivir. Res. 2020. - № 176. - P. 1-5.
22. 22. Di Mascio D., Khalil A., Saccone G., et al. Outcome of coronavirus spectrum infections (SARS, MERS, COVID-19) during pregnancy: a systematic review and meta-analysis // Am J Obstet Gynecol MFM. - 2020. - Vol. 2, № 2. - P. 100107.
23. 23. Facchetti F., Bugatti M., Drera E., Tripodo C., Sartori E., Cancila V., et al. SARS-CoV-2 vertical transmission with adverse effects on the newborn revealed through integrated immunohistochemical, electron microscopy and molecular analyses of placenta // EBioMedicine. - 2020. - № 59. - P. 102951.
24. 24. Fung T. S., Liu D. X. Human Coronavirus: Host-Pathogen Infection // Annual Review of Microbiology. - 2019. - № 73. - P. 529-557.
25. 25. Gulersen M., Prasannan L., Tam H.T., Metz C.N., Rochelson B., Meirowitz N., et al. Histopathologic evaluation of placentas after diagnosis of maternal severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection // Am. J. Obstet. Gynecol. MFM. - 2020. - Vol. 2, № 4. - P. 100211.
26. 26. Hoffmann M., Kleine-Weber H., Schroeder S., Kr?ger N., Herrler T., Erichsen S., et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor // Cell. 2020. - Vol. 181, № 2. - P. 271-80.e8.
27. 27. Hui D.S., Memish Z.A., Zumla A. Severe acute respiratory syndrome vs. the Middle East respiratory syndrome // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20, № 3. - P. 233-241.
28. 28. Jun L., Ge J., Yu1 J., Shan S., Zhou H., Fan S., Zhang Q., Shi X., Wang Q., Zhang L., Wang X. Crystal structure of the 2019-nCoV spike receptorbindingdomain bound with the ACE2 receptor // Nature. - 2020. - Vol. 581, № 7807. - P. 215-220.
29. 29. Kumar A., et al. Characterization of nucleocapsid (N) protein from novel coronavirus SARS-CoV-2 // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2020. - Vol. 527, № 3. - P. 618-623.
30. 30. Lan J., Ge J., Yu J., Shan S., Zhou H., Fan S., Zhang Q., Shi X., Wang Q., Zhang L., Wang X. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptorbinding domain bound to the ACE2 receptor // Nature. - 2020. - Vol. 581, № 7807. - P. 215-220.
31. 31. Malinowski A.K., Noureldin A., Othman M. COVID-19 susceptibility in pregnancy: Immune/inflammatory considerations, the role of placental ACE-2 and research considerations // Reprod Biol. - 2020. - Vol. 20, № 4. - P. 568-572.
32. 32. Mokhtari T., Hassani F., Ghaff ari N., Ebrahimi B., Yarahmadi A., Hassanzadeh G. COVID 19 and multiorgan failure: A narrative review on potential mechanisms // J. Mol. Histol. - 2020. - Vol. 51, № 6. - P. 613-628.
33. 33. Rizzo G., Mappa I., Maqina P., Bitsadze V.O., Khizroeva J.Kh., Makatsariya A.D. Fetal growth and hemodynamics during SARS-CoV-2 infection: a short literature review // Sechenov Medical Journal. - 2021. - Vol. 12, № 2. - P. 20-25.
34. 34. Rizzo G., Mappa I., Maqina P., et al. Effect of SARS-CoV-2 infection during the second half of pregnancy on fetal growth and hemodynamics: a prospective study // Acta Obstet Gynecol Scand. - 2021. - Vol. 100, № 6. - P. 1034-1039.
35. 35. Shanes E.D., Mithal L.B., Otero S., Azad H.A., Miller E.S., Goldstein J.A. Placental pathology in COVID-19 // Am. J. Clin. Pathol. - 2020. - Vol. 154, № 1. - P. 23-32.
36. 36. Smithgall M.C., Liu-Jarin X., Hamele-Bena D., Cimic A., Mourad M., Debelenko L., et al. Thierd trimester placentas of SARS-CoV-2 positive women: histomorphology, including viral Immunohistochemistry and in situ hybridization // Histopathology. - 2020. - Vol. 77, № 6. - P. 994-999.
37. 37. Wang Q., Zhang Y., Wu L., Niu S., Song C., Zhang Z., et al. Structural and functional basis of SARSCoV-2 entry by using human ACE2 // Cell. - 2020. - Vol. 181, № 4. - P. 894-904.e9.
38. 38. Xia S., et al. Fusion mechanism of 2019-nCoV and fusion inhibitors targeting HR1 domain in spike protein // Cell Mol. Immunol. - 2020. - Vol. 17, № 7. - P. 765-767.
39. 39. Yu N., Li W., Kang Q., Xiong Z., Wang S., Lin X., et al. Clinical features and obstetric and neonatal outcomes of pregnant patients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective, single-centre, descriptive study // Lancet Infect. Dis. - 2020. Vol. 20, № 5. - P. 559-564.
40. 40. Zhu N., Zhang D., Wang W., Li X., Yang B., Song J., et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019 // N. Engl. J. Med. - 2020. - Vol. 382, № 8. - P.727-33.