2022 год № 4

Аннотация:

Ключевые слова:

Abstract:

Key words:

Введение

Последствия черепно-мозговой травмы (ЧМТ) представляют проблему современной медицины в целом и психоневрологии в частности, поскольку статистический рост травматизма, особенно среди лиц молодого трудоспособного возраста, ежегодно сохраняет тенденцию к неуклонному росту, потенцируя высокий уровень временной нетрудоспособности и инвалидизации пострадавших, и заставляя исследователей искать пути патогенетически обоснованной фармакокоррекции, направленной на максимальное восстановление неврологического и нейропсихологического статуса в отдаленном периоде [3, 4, 7, 8]. На сегодняшний день очевидно, что достаточное развитие методов нейрореабилитации, позволяющих компенсировать двигательный дефицит, обозначило доминирующую позицию посттравматических когнитивных нарушений (КН) в структуре причин инвалидизации пациентов, перенесших ЧМТ, обрекающую больных с выраженными посттравматическими нарушениями когнитивных функций на постоянный повседневный уход [9, 16]. Этот факт должен фокусировать врача на проведение рутинного нейропсихологического обследования в отдаленном периоде травмы вне зависимости от степени тяжести перенесенной ЧМТ, поскольку данными В.В. Захарова и Е.А. Дроздовой установлено, что у пациентов с легкой и среднетяжелой ЧМТ нарушения высших мозговых функций регистрируются практически в 100 % наблюдений, при этом у пациентов с сотрясением головного мозга - 93,75 %, с ушибом легкой степени - 90 %, с травмой средней тяжести - 98,6 % [6]. Кроме того необходимо подчеркнуть подтвержденное в остром и промежуточном периодах ЧМТ наличие взаимоусугубляющих друг друга гипоксии и оксидативного стресса [7, 11], однако в отдаленном периоде ЧМТ результаты оценки антиоксидантного статуса сводятся к единичным публикациям, что, на наш взгляд, предполагает проведение дополнительных исследований прооксидантно/антиоксидантной системы с последующими рекомендациями к обоснованной оптимизации фармакотерапии [5], указывая на целесообразность настоящей работы.

Цель исследования - оценка некоторых параметров нейропсихологического и антиоксидантного статуса у больных в отдаленном периоде черепно-мозговой травмы.

Материалы и методы

Проведено проспективное контролируемое открытое рандомизированное исследование в соответствии с Правилами надлежащей клинической практики Евразийского союза, утвержденными решением Евразийской экономической комиссии (№ 79 от 03.11.2016), с положениями Хельсинкской декларации и руководства по надлежащей клинической практике, разработанной на Международной конференции по гармонизации технических требований к регистрации фармацевтических продуктов, предназначенных для человека (ICH-GCP - International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Human Use) и с разрешения Локального Этического Комитета ФГБОУ ВО "Амурская ГМА" Минздрава России.

На базе Амурского областного психоневрологического диспансера (Благовещенск) под наблюдением находилось 16 пациентов в возрасте 43,8 [32; 54] лет, перенесших ЧМТ. Среди пациентов 11 человек (68,75 %) в анамнезе имели ЧМТ легкой степени, 5 (31,25 %) - средней степени тяжести. Длительность отдаленного периода ЧМТ у 6 (37,5 %) пациентов составила 1-3 года, у 2 (12,5 %) - 3-6 лет, впервые после ЧМТ обратились за медицинской помощью 6 (37,5 %) больных, 2 (12,5 %) пациента были ранее госпитализированы с другими диагнозами. Отягощенная психическими заболеваниями наследственность и наличие алкоголизма у близких родственников у больных, включенных в исследование, не установлены. Все пациенты при поступлении предъявляли жалобы на снижение работоспособности, быструю утомляемость, общую слабость, нарушения памяти и концентрации внимания, периодические головные боли. Стандартная терапия назначалась согласно Клиническим рекомендациям по ведению больных с органическими, включая симптоматические, психическими расстройствами у взрослых (2016): патогенетическая терапия с включением дегидратационных, детоксикационных, нормализующих мозговую гемодинамику и метаболизм лекарственных средств; симптоматическая терапия, направленная на устранение имеющейся продуктивной психопатологической симптоматики.

Критерии включения пациентов в исследование: возраст старше 18 лет; нарушения когнитивных функций, установленные на основании жалоб и нейропсихологического обследования у больных с документально подтвержденной черепно-мозговой травмой различной степени тяжести в анамнезе (S06 по МКБ-10); отсутствие отягощенной психическими заболеваниями наследственности и алкоголизма у близких родственников; адекватные возрасту показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие.

Критерии исключения из исследования: отказ от подписания информированного согласия; отягощенная психическими заболеваниями наследственность и наличие алкоголизма у близких родственников; острые инфекции, в том числе гепатит В и С, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; невозможность выполнения заданий, включенных в нейропсихологическое обследование (психоэмоциональное состояние пациентов).

Контрольную группу составили 20 практически здоровых добровольцев (все добровольцы - лица мужского пола) в возрасте от 33 до 56 лет.

Критерии включения здоровых добровольцев в исследование: возраст старше 18 лет; отсутствие черепно-мозговой травмы в анамнезе; отсутствие отягощенной психическими заболеваниями наследственности и алкоголизма у близких родственников; адекватные возрасту показатели деятельности сердечно-сосудистой, дыхательной и мочевыделительной систем; письменное добровольное информированное согласие.

Критерии исключения добровольцев из исследования: отказ от подписания информированного согласия; острые инфекции, в том числе гепатит В и С, ВИЧ; тяжелые сопутствующие заболевания внутренних органов; невозможность выполнения заданий, включенных в нейропсихологическое обследование.

Испытуемые группы контроля параллельно пациентам основной группы выполняли задания, входящие в минимум нейропсихологического обследования по оценке когнитивных функций. Выбор методов оценки когнитивных функций основывался на Клинических рекомендациях [1] и выполненных нами ранее исследованиях [13].

Диагностику свойств переключения и распределения внимания, темпа и сенсомоторных реакций проводили по методике "Таблицы Шульте". Методика Шульте позволяет исследовать произвольное внимание. Таблицы Шульте представляют собой таблицы со случайно расположенными числами, размером 5×5 элементов. Испытуемому предъявляли первую таблицу, озвучивая инструкцию: "В этой таблице находятся числа от 1 до 25. Покажи и назови все числа по порядку". Одновременно с началом выполнения задания включали секундомер. Последующие таблицы предъявлялись без всяких инструкций. Всего демонстрировали по 5 таблиц. При обработке результатов оценивали следующие показатели: эффективность работы (ЭР), степень врабатываемости (ВР), психическую устойчивость (ПУ).

Эффективность работы (ЭР) - показатель, отражающий среднее время выполнения задания, вычисляли по формуле:

ЭР = (Т1 + Т2 + Т3 + Т4 + Т5) / 5

где Тi - время работы с i-той таблицей, 5 - количество рассмотренных материалов.

Степень врабатываемости (ВР) - показатель, отражающий, насколько быстро испытуемый включается в задание, рассчитывали по формуле:

ВР = Т1 / ЭР

где Т1 - время работы с первой таблицей, ЭР - эффективность работы.

Значение показателя ВР меньше единицы свидетельствовало о хорошей степени врабатываемости. Чем выше значение ВР, тем сложнее испытуемому включаться в работу.

Психическая устойчивость (ПУ) - показатель, отражающий, насколько долго испытуемый может концентрироваться на конкретной поисковой задаче, рассчитывали по формуле:

ПУ = Т5 / ЭР

где Т5 - время работы с пятой (последней) таблицей, ЭР - эффективность работы.

Значение показателя ПУ меньше единицы свидетельствовало о хорошей психической устойчивости испытуемого. Высокие значения показателя отражают плохую способность долго концентрироваться на какой-либо деятельности [1].

Оценку мнестических нарушений проводили с помощью теста "10 слов". Методика позволяет оценить такие процессы памяти как запоминание, сохранение и воспроизведение, впервые была предложена А.Р. Лурия. Проведение теста осуществлялось в спокойной обстановке, без дополнительных источников шума. Испытуемым предлагалось запомнить 10 односложных слов, не имеющих между собой ассоциативных связей (например: зонт, кит, рубль, усы, боль, крот, ложь, куб, ром, ёж). Зачитывалась инструкция: "Сейчас мы проверим Вашу память. Я назову Вам слова, Вы прослушаете их, а затем повторите столько слов, сколько сможете, в любом порядке". После чего зачитывался ряд слов. По окончании зачитывания фиксировались в протоколе запомненные испытуемым слова. Далее снова зачитывалась инструкция: "Сейчас я озвучу Вам слова еще раз, затем Вы должны повторить все слова, которые запомнили". После фиксации данных в протоколе опыт повторялся без инструкций. Материал предъявлялся 5 раз. Перед следующими прочтениями инструкция не повторялась. На каждом этапе исследования заполнялся протокол, в котором указывалось количество воспроизведенных слов, отмечались слова, продублированные при воспроизведении и лишние. После окончания повторения слов испытуемому говорили, что эти же слова необходимо повторить через 30 минут. Результаты фиксировались в протоколе. По результатам строилась кривая запоминания. Для оценки объема памяти использовали правило Миллера. Число слов, воспроизведенных в первой серии, является объемом слуховой кратковременной памяти. Нормой считается объем, равный 7±2 слов (единицы информации). Объем кратковременной памяти (КП) оценивали по количеству правильно воспроизведенных слов после первого предъявления. В количественных показателях данные интерпретируются следующим образом: после первого предъявления 7±2 слова - норма; 4 слова - расстройства КП легкой степени (незначительно выраженные); 2-3 слова - умеренные расстройства КП; 0-1 слово - выраженные расстройства КП. Особенности "кривой запоминания" - мнемограммы оценивали по росту воспроизведенных слов при повторных предъявлениях. В норме к 4-5 предъявлению должны быть зафиксированы в памяти и воспроизведены все 10 слов, истощаемость "кривой запоминания" оценивали по снижению объема запоминаемого материала от предъявления к предъявлению. Число слов, воспроизведенных через 30 минут, отражают объем слуховой долговременной памяти [12].

Для определения параметров антиоксидантного статуса в контрольной и основной группах в 1-й и на 11-й день наблюдения проводили забор венозной крови с последующим определением содержания гидроперекисей липидов, диеновых конъюгатов, малонового диальдегида и компонентов антиоксидантной системы (АОС) - церулоплазмина, витамина E, каталазы по методикам, изложенным в ранее опубликованных нами работах [2, 14, 15].

Статистическую обработку результатов проводили с использованием критерия Стъюдента (t) с помощью программы Statistica V. 6.0. Результаты считали достоверными при р<0,05.

Результаты и обсуждение

Результаты проведенного исследования показали, что у пациентов с ЧМТ в анамнезе при оценке эффективности работы по методике "Таблицы Шульте" среднее время, потраченное на одну таблицу, в 3,07 раза превышало аналогичный показатель у здоровых добровольцев в 1-й день наблюдения, в 3,21 раза - на 11-й день (рис. 1).

Рис. 1. Динамика показателя "Эффективность работы" по методике "Таблицы Шульте" у здоровых добровольцев и пациентов с черепно-мозговой травмой в анамнезе

Оценка степени врабатываемости, в отличие от предыдущего параметра, позволила зарегистрировать неожиданно низкую врабатываемость у здоровых добровольцев, равную или превышающую 1 усл. ед. (рис. 2), однако при достаточно медленном включении испытуемых в задание, на каждую из таблиц Шульте затрачивалось время, соответствующее нормативному, что свидетельствует о достаточной концентрации внимания. В свою очередь в основной группе пациенты показали хорошую степень врабатываемости (средний показатель как в 1-й день наблюдения, так и на 11-й день был меньше единицы), однако был зарегистрирован значительный диапазон между минимальным и максимальным значением параметра на всех этапах наблюдения, причем последний показатель превысил 1 усл. ед. Учитывая достаточное превышение нормативного времени, затраченного на каждую таблицу, у пациентов с ЧМТ в анамнезе, можно заключить о недостаточной концентрации внимания у испытуемых.

Рис. 2. Динамика показателя "Степень врабатываемости" по методике "Таблицы Шульте" у здоровых добровольцев и пациентов с черепно-мозговой травмой в анамнезе

Анализ психической устойчивости (рис. 3) в основной группе свидетельствовал об истощаемости внимания, базируемой на тенденции к увеличению времени, затрачиваемом испытуемым на каждую последующую таблицу, в том числе пятую (последнюю), что позволяет говорить о минимальной концентрации внимания у больных с посттравматической когнитивной дисфункцией на конкретной поисковой задаче. В группе здоровых добровольцев испытуемые продемонстрировали достаточную психическую устойчивость, особенно в 1-й день наблюдения.

Рис. 3. Динамика показателя "Психическая устойчивость" по методике "Таблицы Шульте" у здоровых добровольцев и пациентов с черепно-мозговой травмой в анамнезе

Анализ результатов исследования мнестических функций по методике "10 слов" позволил констатировать наличие умеренных расстройств кратковременной памяти у пациентов основной группы (рис. 4), поскольку испытуемые в 1-й день наблюдения воспроизводили в среднем 4 слова, на 11-й день - 5 слов. Число слов, воспроизведенных через 30 минут и отражающее объем слуховой долговременной памяти, у пациентов с ЧМТ в анамнезе составило в среднем 7 (1-й день) и 8 (11-й день наблюдения). Все 10 слов к 4-5 предъявлению не воспроизвел ни один пациент основной группы, в отличие от здоровых добровольцев, где данный показатель у большинства испытуемых был в диапазоне нормы.

Рис. 4. Динамика показателей объёма кратковременной и долговременной памяти по методике "10 слов" у здоровых добровольцев и пациентов с черепно-мозговой травмой в анамнезе

Учитывая определенную значимость и влияние функциональной активности системы ПОЛ/АОС на когнитивную дисфункцию, подтвержденную отчасти проводимыми нами ранее исследованиями [10, 13], изучение содержания продуктов липопероксидации в плазме крови здоровых добровольцев и пациентов с ЧМТ в анамнезе представляет определенный интерес. Наблюдение показало, что в отдаленном периоде травмы наблюдается достоверное увеличение продуктов ПОЛ в сравнении с аналогичными показателями в группе здоровых добровольцев как в начале, так и к окончанию наблюдения (табл. 1): уровень гидроперекисей липидов был выше на 20 % (1-й день, 11-й день исследования), диеновых конъюгатов - на 13 % и 20 % соответственно, малонового диальдегида - на 25 % и 29 % (р<0,05), что позволяет констатировать повышение интенсивности процессов ПОЛ у больных в отдаленном посттравматическом периоде и выдвинуть рабочую гипотезу об использовании маркёров оксидативного стресса в качестве предикторов посттравматических когнитивных осложнений при условии установления в дальнейшем корреляционных взаимосвязей между изучаемыми параметрами. Анализируя активность основных компонентов АОС (табл. 2), необходимо отметить достоверное снижение относительно контроля (здоровые добровольцы) уровня церулоплазмина и активности каталазы на 32-34 % и 9-13 % соответственно в крови пациентов с ЧМТ в анамнезе. Исследование концентрации витамина Е не выявило достоверных различий показателей между контрольной и основной группами, однако тенденция к снижению эндогенного компонента АОС у больных в отдаленном периоде травмы была зарегистрирована. Таким образом, анализ антиоксидантного статуса у пациентов с ЧМТ в анамнезе свидетельствует о напряжении АОС в условиях повышения интенсивности процессов накопления продуктов ПОЛ, что позволяет рассматривать назначение лекарственных средств антиоксидантного действия в качестве адекватных фармакокорректоров.

В целом, результаты проведенного наблюдения требуют проведения дальнейших исследований с целью анализа корреляционных факторов течения ЧМТ, выраженности изменений интеллектуально-мнестических функций у пациентов с ЧМТ, и оптимизации фармакотерапии в отдаленном периоде травмы.

Выводы

1. В отдаленном периоде черепно-мозговой травмы у пациентов наблюдается формирование умеренных когнитивных нарушений, что подтверждается снижением эффективности работы (в 3,1-3,2 раза), психической устойчивости, концентрации внимания на фоне уменьшения объема долговременной памяти на 23 % (1-й день) и 20 % (11-й день наблюдения), кратковременной памяти - на 43 % и 37 % соответственно в сравнении с аналогичными параметрами у здоровых добровольцев.

2. У пациентов с черепно-мозговой травмой в анамнезе регистрируется стабильное в динамике превышение концентрации продуктов липопероксидации относительно здоровых доноров в среднем на 13-29 % в условиях снижения уровня церулоплазмина на 32-34 % и активности каталазы на 9-13 %, что указывает на целесообразность включения антиоксидантных препаратов в комплексную терапию последствий черепно-мозговой травмы.

Список источников

1. 1. Боголепова А.Н., Васенина Е.Е., Гомзякова Н.А., Гусев Е.И., Дудченко Н.Г., Емелин А.Ю., Залуцкая Н.М., Исаев Р.И., Котовская Ю.В., Левин О.С., Литвиненко И.В., Лобзин В.Ю., Мартынов М.Ю., Мхитарян Э.А., Незнанов Н.Г., Пальчикова Е.И., Ткачева О.Н., Чердак М.А., Чимагомедова А.Ш., Яхно Н.Н. Клинические рекомендации "Когнитивные расстройства у пациентов пожилого и старческого возраста" // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2021. - Т. 121, № 10-3. - С. 6-137.
2. 2. Бондаренко Д.А., Смирнов Д.В., Симонова Н.В., Доровских В.А. Эффективность реамберина в коррекции процессов перекисного окисления липидов в плазме крови больных раком яичников // Онкология. Журнал им. П.А. Герцена. - 2018. - Т. 7, № 6. - С. 40-44.
3. 3. Воробьев С.В. Профиль клинической картины когнитивных нарушений у лиц, перенесших черепно-мозговую травму // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2018. - № 3. - С. 133.
4. 4. Дроздова Е.А., Захаров В.В. Сравнительная оценка когнитивных нарушений в остром периоде черепно-мозговой травмы легкой и средней степени тяжести // Неврологический журнал. - 2012. - Т. 17, № 6. - С. 12-18.
5. 5. Елисеева Е.В., Феоктистова Ю.В., Шмыкова И.И., Гельцер Б.И. Анализ фармакотерапии у беременных // Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2009. - № 2. - С. 23-29.
6. 6. Захаров В.В., Дроздова Е.А. Когнитивные нарушения у больных с черепно-мозговой травмой. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - № 4. - С. 88-93.
7. 7. Кан Т.В., Доровских В.А., Симонова Н.В., Кан А.Ч., Штарберг М.А. Исследование влияния цитофлавина на показатели антиоксидантной системы у пациентов с черепно-мозговой травмой средней степени тяжести // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2021. - Т. 84, № 6. - С. 16-20.
8. 8. Невзорова В.А., Протопопова М.Ю., Елисеева Е.В., Гельцер Б.И. Активность NADPH-диафоразы эпителия бронхов при хронических заболеваниях легких // Морфология. - 1998. - Т. 114, № 4. - С. 77-81.
9. 9. Норка О.А., Воробьев С.В., Емелин А.Ю., Кузнецова Р.Н., Кудрявцев И.В., Серебрякова М.К., Коваленко С.Н. Комплексная оценка клинико-иммунологических нарушений у пациентов в остром периоде сотрясения головного мозга // Российский неврологический журнал. - 2020. - Т. 25, № 5. - С. 21-28.
10. 10. Носаль Л.А., Симонова Н.В., Доровских В.А. Опыт применения реамберина для коррекции когнитивных функций при эпилепсии у детей // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2020. - Т. 120, № 11. - С. 53-58.
11. 11. Приходько В.А., Селизарова Н.О., Оковитый С.В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть II // Архив патологии. - 2021. - Т. 83, № 3. - С. 62-69.
12. 12. Саковская В.Г. Экспертно-психологическая оценка когнитивной сферы при органических поражениях головного мозга. - СПб., 2008.
13. 13. Симонова Н.В., Доровских В.А., Анохина Р.А., Штарберг М.А., Браш Н.Г., Будник В.В. Результаты клинического исследования ноотропной и антиоксидантной активности левзеи сафлоровидной // Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2019. - Вып. 73. - С. 62-68.
14. 14. Симонова Н.В., Доровских В.А., Кропотов А.В., Анохина Р.А., Штарберг М.А., Носаль Л.А., Майсак А.Г., Чернышева А.А., Колесов Б.В. Эффективность янтарной кислоты и реамберина при поражении печени четыреххлористым углеродом в эксперименте // Амурский медицинский журнал. - 2018. - № 4 (24). - С. 50-53.
15. 15. Симонова Н.В., Доровских В.А., Носаль Л.А., Котельникова М.А., Штарберг М.А., Майсак А.Г., Чернышева А.А. Эффективность сукцинатсодержащего препарата в коррекции процессов липопероксидации, индуцированных введением карбамазепина в эксперименте // Амурский медицинский журнал. - 2019. - № 4 (28). - С. 45-49.
16. 16. Marques de la Plata C.D., Hart T., et al. Impact of age on long-term recovery from traumatic brain injury // Arch Phys Med Rehabil. - 2008. - Vol. 89 (5). - Р. 896-903.