2024 год № 4

Аннотация:

Ключевые слова:

Abstract:

Key words:

Введение

Одной из значимых проблем современного экономически развитого общества является рост частоты бесплодных браков и, как следствие, увеличение числа центров вспомогательных репродуктивных технологий и числа циклов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) в расчете на 1 млн населения за последние 5 лет в 2,2 раза [1, 2].

В России частота бесплодного брака в различных регионах страны колеблется от 17,2 до 24 % [3], что переводит данную проблему из чисто медицинских и в разряд социоэкономических.

В чем причина бесплодного брака? Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) выделяет 22 причины женского и 16 причин мужского бесплодия [1], однако одной из самых распространенных причин и мужской, и женской инфертильности по-прежнему остается инфекционный фактор [4]. Согласно клиническим рекомендациям по бесплодию [3], с целью уточнения причины бесплодия, а также при подготовке к методам ВРТ у инфертильных пациенток необходимо проводить забор влагалищного секрета для микроскопии и молекулярно-биологического анализа, с целью выявления микробных агентов, передаваемых половым путем (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma genitalium). Вне зоны обследования остается большой массив вирусной патологии, которая, по данным ряда ученых [5], в настоящее время занимает лидирующее место в запуске ряда соматической и гинекологической патологии, что негативно отражается на иммунном статусе пациентов и их фертильности [5, 6].

Вирус папилломы человека (ВПЧ) - одно из самых распространенных современных вирусных заболеваний, передающихся половым путем. Роль некоторых штаммов семейства ВПЧ в образовании злокачественных новообразований в аногенитальном тракте и глотке уже подтверждены многими исследованиями [7]. Доказано то, что персистенция ВПЧ у женщин может привести к развитию цервикальных интраэпиталиальных неоплазии разной степени тяжести и рака шейки матки [7]. Обсуждаются вопросы влияния персистенции этих вирусов на фертильность супругов, результаты ВРТ [8].

Цель исследования - изучить частоту и нозологию патологии шейки матки у пациенток с трубным фактором бесплодия, планирующих ВРТ.

Материалы и методы

Проведено проспективное сравнительное когортное клиническое исследование в двух параллельных группах. В исследовании приняли участие 89 пациенток, которые были разделены на 2 группы сравнения. Первую группу составили пациентки с бесплодием трубного происхождения, планирующие ВРТ (n=64), вторую - репродуктивно здоровые женщины, обратившиеся к гинекологу с целью проведения прегравидарной подготовки (n=25). Все пациентки, включенные в исследование, находились в активном репродуктивном возрасте (25-36 лет). Репродуктивное здоровье (фертильность) пациенток второй группы подтверждено тем, что после проведения прегравидарной подготовки, в течение 6 месяцев у всех наступила спонтанная беременность.

Набор пациенток осуществлен в клиниках г. Барнаула: Поликлиника "Консультативно-диагностический центр" Алтайского государственного медицинского университета, Сибирский институт репродукции и генетики человека, медицинский центр "Ривер". Проектирование дизайна исследования проведено с учетом положений Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации (пересмотр 2008 г.) и "Международных этических рекомендаций по проведению биомедицинских исследований с участием людей".

Пациентки, принявшие участие в исследовании, обследованы согласно утвержденным действующим нормативным документам [3, 9, 10]. Оценка состояния шейки матки проведена с помощью функциональных и лабораторных методов исследования. Кольпоскопия проведена на аппаратах Apexmed Sentitec OC-100 согласно рекомендациям, изложенным в протоколе лечения "Цервикальная интраэпителиальная неоплазия, эрозия и эктропион шейки матки" (2020) [11]. Оценка кольпоскопической картины соответствовала классификации предложенной Международной федерацией по патологии шейки матки и кольпоскопии (2011) [7].

Лабораторные методы исследования: жидкостная цитология материала, взятого с экто- и эндоцервикса по Папаниколау с оценкой по классификации Бетесда (пересмотра 2014 г.) [7], тестирование на ВПЧ-инфекцию с типированием (тест "Квант-21") в режиме реального времени и ИППП (Neisseria gonorrhoeae, Trichomonas vaginalis, Chlamydia tracho­matis, Mycoplasma genitalium) методом ПЦР.

При наличии патологических типов мазков и/или наличия аномальной кольпоскопической картиной пациенткам проводилась биопсия шейки матки с последующим цитоморфологическим исследованием, по стандартной методике.

Полученные в процессе исследования данные обработаны с помощью пакета статистических программ Statistica 12. Проведен анализ как количественных признаков (среднее арифметическое (М), стандартное отклонение (SD), так и качественных (фактические и процентные частоты наблюдений (n, %). Статистическую значимость различий между двумя средними показателями оценивали при помощи критерия t-теста Стьюдента, различия качественных признаков анализировали с использованием критерия Фишера (F), различия считали статистически значимыми при p?0,05.

Результаты и обсуждение

Группы сравнения были сопоставимы по возрасту (I группы составил 32,6±5,93, II группы - 32,1±4,7; p=0,942), социальному статусу и региону проживания.

При оценке вагинального микробиологического статуса пациенток групп сравнения, установлено, что пациентки, страдающие бесплодием, не только более часто имеют анамнестические данные о наличии в прошлом инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) (хламидии, гонорея, микоплазма) (78,1 % и 28,0 %; р<0,001), но у них в 2 раза чаще установлено хроническое носительство этих форм инфекции (25,0 % и 12,0 %; р=0,291).

При сборе анамнеза установлено, что каждая четвертая пациентка первой группы (25,0 %) и 16,0 % пациенток второй группы имели ВПЧ-инфекцию и получали противовирусную терапию (р=0,528). При обследовании пациенток групп сравнения на носительство высокоонкогенных штаммов ВПЧ-инфекции (16, 18, 39 и 45 типы), наличие последних выявлено только у 10 пациенток первой группы (15,6 % и 0 %; р=0,036).

Неудивительно, что в ходе проведения расширенной кольпоскопии частота выявления аномальной кольпоскопической картины 1 типа была в 3 раза чаще диагностирована у пациенток в первой группы, чем во второй (37,5 % и 12,0 %; p=0,037). Кроме того, у двух пациенток I группы (3,1 %) была выявлена другая кольпоскопическая картина, в виде наличия врожденной зоны трансформации, что в общей популяции имеет место крайне редко [7].

Всем пациенткам двух групп сравнения в ходе проведения кольпоскопии был проведен забор материала для цитологического исследования, а пациенткам имеющих с аномальную/другую кольпоскопическую картину проведена биопсия шейки матки с йод-негативной зоны.

При цитологическом исследовании признаки хронического цервицита выявлены у 11 (12,3 %) пациенток двух групп сравнения, в 4 раза чаще в группе пациенток, страдающих бесплодием (15,6 % и 4,0 %; р=0,13), наличие дисплазии легкой степени определено только у 2 пациенток первой группы (3,1 % и 0 %; р=0,32).

При гистологическом исследовании биоптатов шейки матки обнаружены следующие патологические изменения: признаки воспалительных реакций, в том числе вирусного генеза, лейкоплакия и дисплазия шейки матки легкой и средней степени (табл. 1).

В группе пациенток с бесплодием патологический морфотип биоптата шейки матки зафиксирован чаще, чем в группе условно здоровых, фертильных женщин. У двух пациенток этой группы, при гистологическом исследовании установлены характерные для ВПЧ изменения шейки матки, тогда как при выполнении ПЦР диагностики ВПЧ у этих пациенток не обнаружено. В то же время, в анамнезе одной из этих двух пациенток присутствовала хирургическая деструкция в связи с наличием кондилом наружных половых органов и промежности, с последующим проведением противовирусной терапии. При гистологическом исследовании у этой одной пациентки обнаружена лейкоплакия и паракератоз, что является косвенными маркерами ВПЧ-инфекции в прошлом. У второй пациентки - дисплазия шейки матки легкой степени.

В процессе обследования, дисплазия шейки матки установлена только у 11 пациенток 1 группы (17,2 % и 0 %; р=0,027), из них у 10 легкой степени (CIN I), у 1 - средней степени (CIN II) (рисунок).

В настоящее время установлено, что именно вирусная инфекция является ведущим этиологическим фактором развития патологии шейки матки и канцерогенеза. Наибольшая доказательная база накоплена по вирусу папилломы человека (ВПЧ), передача которого осуществляется половым путем [7]. Однако не до конца изученным и установленным являются вопросы связанные с определением группы риска по развитию патологии шейки матки вирусного генеза; от каких факторов зависит длительность перехода от инфицирования до развития диспластических процессов и канцерогенеза. Еще один неуточненный вопрос - есть ли риск или нет развития диспластических процессов и активации канцерогенеза, после элиминации вируса папилломы человека. Если да - то на сколько этот риск выражен, какие факторы этому способствуют, кто в группе риска. Другим дискуссионным вопросом является вопрос о роли ВПЧ-инфекции в генезе бесплодного брака и его влиянии на эффективность ВРТ.

Рис. Пациентка А., 30 лет. Атипическая кольпоскопическая картина 2 типа. ЗТ 1. Гистологическое заключение: Цервикальная эктопия шейки матки с умеренной дисплазией плоского эпителия. CIN 2. Морфологические признаки вирусного поражения

Считается, что риск однократного инфицирования женщины в популяции составляет 50 %. [13], у 20 % инфицированных развивается длительное носительство [14]. В ряде исследований было продемонстрировано снижение фертильности у женщин, инфицированных вирусом папилломы человека и эффективности внутриматочной инсеминации, по частоте наступления беременности, в 6 раз [15].

По данным нашего исследования можно сказать, что пациентки с бесплодием трубного генеза составляют группу повышенного риска по носительству ВПЧ-инфекции (15,6 %) и патологии шейки матки, вплоть до наличия диспластических процессов (17,2 %). Полученные нами результаты согласуются с результатами E. Miralpeix, et al. (2019), показавших, что наличие микст инфекции (Chlamydia trachomatis в сочетании с ВПЧ-инфекцией) повышает риск развития дисплазии шейки матки [16].

При работе с инфертильными пациентками, особенно при установлении трубного фактора бесплодия, или у пациенток с ВПЧ-инфекцией в прошлом либо впервые выявленным, важно определить инфекционный статус ее партнера.

May Weinberg, et al. (2020) докладывают о более низкой частоте наступления беременности и более высокой частоте ранних гестационных потерь среди супружеских пар, где мужчины имеют ВПЧ положительный статус [17]. Также в научной литературе, присутствуют данные о том, что инфицированность мужчины ВПЧ ассоциирована с плохим качеством спермы: уменьшением подвижности сперматозоидов и амплитуды бокового смещения головки, уменьшением снижением количества сперматозоидов с нормальной морфологией и их жизнеспособности, а также повышением уровня антиспермальных антител в семенной жидкости [18].

Рядом исследователей описано негативное влияние ВПЧ-инфекции на исходы ВРТ [18]. Впервые Spandorfer S.D., et al [19] указали на снижение эффективности ВРТ у женщин с ВПЧ индуцированным поражением шейки матки. Российские ученые показали, что у пациенток-носительниц ВПЧ инфекции эффективность программ ЭКО была значимо ниже (не более 22,0 %), чем у ВПЧ-отрицательных супружеских пар [20].

Метаанализ проведенный Niyibizi, et al. (2020), показал негативное влияние ВПЧ-инфекции на течение гестационного процесса [21]: доля самопроизвольных абортов (OR 2,24 (95 % ДИ 1,37-3,65), преждевременных родов (OR 2,84 (95 % ДИ 1,95-4,14), преждевременного излития околоплодных вод (OR, 2.380; 95 % CI, 1.103-5.134) у ВПЧ-позитивных пациенток была значимо выше, чем у ВПЧ-негативных, в том числе и у тех, у кого перед наступлением беременности была установлена цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) и проведена комплексная терапия [22].

Таким образом, при многообразии причин женской инфертильности, как правило их коморбидности у каждой супружеской пары, наиболее частым фактором женского бесплодия остается инфекция. Поэтому, на наш взгляд, бесплодные супружеские пары, особенно при бесплодии трубного происхождения, обязательно должны быть обследованы на ВПЧ-инфекцию. Однако, в действующих рекомендациях, определяющих спектр обследований при женском бесплодии, в том числе и при планировании решения репродуктивного вопроса с помощью ВРТ, рекомендации по обследованию супружеской пары на ВПЧ-инфекцию не включены [4, 18].

Выводы

1. Пациентки с бесплодием трубного генеза входят в группу риска по носительству инфекций передающимися половым путем (25,0 %), в том числе ВПЧ-инфекции (15,6 %).

2. Частота аномальной кольпоскопической картины (37,5 % и 12,0 %; p=0,037) и дисплазии шейки матки (17,2 % и 0 %; р=0,027) у пациенток с бесплодием значимо выше, чем в группе условно фертильных пациенток.

3. В программу обследования инфертильных супружеских пар необходимо включать обследование на носительство ВПЧ-инфекции и при ее выявлении проводить патогенетическую терапию.

Список источников

1. 1. Бесплодие. Информационный бюллетень ВОЗ. URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/infertility (дата обращения 15.12.22).
2. 2. Востриков В.В., Бельницкая О.А., Кравцова Е.С., Белов В.М. К вопросу формирования баз данных в диагностике и лечении бесплодия // Бюллетень медицинской науки. - 2021. - Т-22, № 2. - С. 4-12.
3. 3. Клинические рекомендации. Женское бесплодие. - 2021 URL: https://roag-portal.ru/recommendations_gynecology (дата обращения 15.12.22).
4. 4. Borght M.N., Wyns C. Fertility and Infertility: Definition and epimiology // Clin Biochem. - 2018. - № 62. - P. 2-10. doi: 10.1016/j.clinbiochem.2018.03.012.
5. 5. Carbone L., Conforti A., Marca L.A.A., Cariati F., Vallone R., Raffone A., Buonfantino C., Palese M., Mascia M., Girolamo D.I.R., Capuzzo M., Esteves S.C., Alviggi C. The negative impact of most relevant infections on fertility and assisted reproduction technology // Minerva Obstet Gynecol. - 2022. - Vol. 74, № 1. - P. 83-106. doi: 10.23736/S2724-606X.21.04870-3.
6. 6. Farsimadan M., Motamedifar M. The effects of human immunodeficiency virus, human papillomavirus, herpes simplex virus-1 and -2, human herpesvirus-6 and -8, cytomegalovirus, and hepatitis B and C virus on female fertility and pregnancy // Br J Biomed Sci. 2021. - Vol. 78, № 1. - Р. 1-11. doi: 10.1080/09674845.2020.1803540.
7. 7. Бебнева Т.Н., Петренко С.И. Кольпоскопия: атлас / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Status Praesens, 2019. - 18 c.
8. 8. Wei S., Wang K., Cheng F., Chang Z., Ren X., Liu Z, Liu M., Yang T., Ma X., Xie X., Wang X. Prevalence of Human Papillomavirus Infection in the Female Partner of Infertile Couples Undergoing IVF/ICSI-ET and Subsequent Reproductive Outcomes // J Clin Med. - 2022. - Vol. 2, № 11. - P. 7185. doi: 10.3390/jcm11237185.
9. 9. Предгравидарная подготовка. Клинический протокол версия 2.0. - М.: Status Presents 2020.
10. 10. Приказ по ВРТ от 31.07.2020, № 803н Приказ Министерства здравоохранения РФ от 31 июля 2020 г. № 803н "О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению".
11. 11. Клинические рекомендации "Цервикальная интроэпителиальная неоплазия, эрозия, эктропион шейки матки. - 2020.
12. 12. Пауков В.С., Салтыков Б.Б., Коган Е.А. Патологическая анатомия под редакцией Паукова В.С. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
13. 13. Brianti P., De Flammineis E., Mercuri S.R. Review of HPV-related diseases and cancers // New Microbiology. - 2017. - Vol. 40, № 2. - P. 80-85.
14. 14. Stanley M. Pathology and epidemiology of HPV infection in females 2010 // Gynecology Oncology. - 2010. - Vol. 117, № 2. - P. 5-10. DOI: 10.1016/j.ygyno.2010.01.024.
15. 15. Depuydt C.E., Verstraete L., Berth M., Beert J., Bogers J.P., Salembier G., Vereecken A.J., Bosmans E. Human papillomavirus positivity in women undergoing intrauterine insemination has a negative effect on pregnancy rates // Gynecology Obstetrics Investigation. - 2016. - Vol. 81, № 1. - P. 41-46. DOI:10.1159/000434749.
16. 16. Miralpeix E., Solé-Sedeño J.M., Agramunt S., Lloveras B., Gimeno R., Alameda F., Carreras R., Mancebo G. Role of Chlamydia trachomatis serology in conservative management of cervical intraepithelial neoplasia grade 2 // Int J Gynaecol Obstet. - 2019. - Vol. 147, № 1. - P. 43-48. doi: 10.1002/ijgo.12903.
17. 17. Weinberg M., Nahshon C.S.S., Feferkorn I., Bornstein J. Evaluation of human papilloma virus in semen as a risk factor for low sperm quality and poor in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis // Fertility Sterility. - 2020. - Vol. 113, № 5. - P. 955-969.e4. DOI: 10.1016/j.fertnstert.2020.01.010.
18. 18. Capra G., Schillaci R., Bosco L., Roccheri M.C., Perino A., Ragusa M.A. HPV infection in semen: results from a new molecular approach // Epidemiologic and Infection. - 2019. - Vol. 147. - P. 177. DOI: 10.1017/S0950268819000621.
19. 19. Spandorfer S.D., Bongiovanni A.M., Fasioulotis S., Rosenwaks Z., Ledger W.J., Witkin S.S. Prevalence of cervical human papillomavirus in women undergoing in vitro fertilization and association with outcome // Fertility Sterility. - 2006. - Vol. 86, № 3. - P. 765-767. DOI:10.1016/j.fertnstert.2006.01.05.
20. 20. Башмакова Н.Н., Осипенко А.А., Лисовская Т.В., Локшин В.Н., Мясина Е.Н., Салимоф Д.Ф. Исходы программ экстракорпорального оплодотворения у пациенток, инфицированных вирусом папилломы человека // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2018. - Т. 15, № 6. - С. 757-764. DOI: 10.22138/2500-0918-2018-15-6-757-764.
21. 21. Niyibizi J., Zanré N., Mayrand M.H., Trottier H. Association Between Maternal Human Papillomavirus Infection and Adverse Pregnancy Outcomes: Systematic Review and Meta-Analysis // Journal Infection Diseses. - 2020. - Vol. 221, № 12. - P. 1925-1937. DOI: 10.1093/infdis/jiaa054.
22. 22. Wiik J., Nilsson S., Kärrberg C., Strander B., Jacobsson B., Sengpiel V. Associations of treated and untreated human papillomavirus infection with preterm delivery and neonatal mortality: A Swedish population-based study // PLoS Med. - 2021. - Vol. 18:e1003641. DOI: 10.1371/journal.pmed.1003641.