2024 год № 3
Из материалов V Дальневосточного международного медицинского конгресса
2Медицинский центр "Обновление", Москва
Резюме:
Ключевые слова:
2Renewal Medical Centre, Moscow
Summary:
Key words:
Введение
|
 |
 |
Сосудистые заболевания головного мозга являются одной из главных причин инвалидизации и ранней смертности населения земного шара. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире от инсультов умирает около 12 млн. человек. В России ежегодно фиксируется более 450 тысяч случаев острых нарушений мозгового кровообращения с высокой летальностью и высокой инвалидизацией среди выживших (до 70%) пациентов [1].
Среди методов лечения на первом месте стоит фармакотерапия, в большой степени влияющая на дальнейший прогноз. Несмотря на имеющийся широкий спектр фармакологических препаратов, используемых при нарушениях мозгового кровообращения, существует высокая потребность в новых эффективных и безопасных средствах, которые можно использовать для профилактики и лечения ишемии мозга.
Спазмы церебральных сосудов лежат в основе многочисленных нарушений мозгового кровообращения. Исследователями убедительно доказана роль ГАМК-ергической системы в деятельности мозга, в сосудах мозга выявлены рецепторы [2, 3], чувствительные к ГАМК [4, 5, 6]. Установлено, что ГАМК и ее аналоги обладают противоишемической активностью, оказывают противоотечное действие, увеличивают кровоснабжение мозга [7, 8, 9]. Это доказывает целесообразность поиска и изучения веществ, аналогов ГАМК, применяемых для предупреждения и лечения спазмов мозговых сосудов.
Цель исследования - изучить эффективность аминалона и гаммоксина при центрогенных и рефлекторных спазмах церебральных сосудов.
Материалы и методы
|
|
|
Исследование выполнено на 36 наркотизированных (этаминал-натрия 50 мг/кг) кошках. Опыты проводились на животных, переведенных на искусственное дыхание. Регистрация скорости мозгового кровотока проводилась с помощью резистографа. Резистограф подключали к сонным артериям, предварительно перевязав внечерепные ветви с обеих сторон, полное разобщение перфузионной области с общей артериальной системой достигалось перевязкой позвоночных артерий. Перфузионное давление в сосудах мозга и САД в сонной артерии регистрировали с помощью электроманометров.
В первой серии экспериментов моделировали центрогенные спазмы церебральных сосудов путем раздражения структур продолговатого мозга, расположенных в зоне locus coeruleus (LC). Для доступа ко дну желудочка проводили трепанацию затылочной кости и удаление части мозжечка. Локальная униполярная стимуляция осуществлялась с помощью вольфрамовых электродов с диаметром кончика 30 мкм. Погружение активного электрода осуществлялось после помещения животного в стереотаксический прибор. Индифферентный электрод помещали на боковой поверхности шеи. Для ориентации при введении электрода в область синего пятна использовали атлас продолговатого мозга кошки [10].
В отдельной серии рефлекторные спазмы мозговых сосудов вызывались раздражением волокон левого шейного симпатического ствола. Стимуляцию осуществляли в течение 10 сек электростимулятором ЭСУ-1 стимулами прямоугольной формы с супрамаксимальной амплитудой (10-12 в, длительностью 0,1-0,5 мс и частотой 50-100 имп/с). При изучении центрогенных и рефлекторных ответов мозговых сосудов (МС) и САД измерялся латентный период и длительность ответа в сек., амплитуда ответа в мм рт. ст. Исследуемые вещества аминалон (50 и 500 мг/кг) и гаммоксин (16 и 50 мг/кг) вводили внутривенно.
Эксперименты проведены в соответствии с приказом МЗ РФ № 267 "Об утверждении правил лабораторной практики" и "Правилами Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей".
Статистическая обработка полученных данных проведена с помощью программы Statistica10. Определялись средняя арифметическая и ее ошибка (M±m). Оценку статистической значимости определяли с помощью критерия Стьюдента (при р<0,05).
Обсуждение результатов
|
|
|
Электростимуляция структур продолговатого мозга, расположенных в зоне LC, в 87% опытов приводило к возникновению прессорных реакций САД и мозговых сосудов. В остальных экспериментах реакции САД и МС носили двухфазный характер. Это согласуется с литературными данными о неодинаковом характере церебральных сосудистых реакций, связанных с раздражением зоны locus coeruleus [8, 11]. Как правило, реакции САД и мозговых сосудов при стимуляции LC имели одинаковую направленность. САД повышалось в среднем на 40-80%, латентный период реакции составлял 3,0±0,5 с. Прессорные реакции мозговых сосудов возникали с латентным периодом 2,0±0,2 с.
Раздражение левого шейного симпатического ствола во всех опытах сопровождалось повышением перфузионного давления, то есть констрикторной реакцией сосудов мозга. Изменения САД при этом были неоднозначны: в 68 % опытов наблюдалось его повышение, в остальных случаях САД не изменялось.
Суммарные данные о влиянии аминалона (ГАМК) в дозах 50 и 500 мг/ кг на центрогенные и рефлекторные реакции сосудов мозга и САД представлены в таблицах 1 и 2.
| Момент регистрации | Показатели | Locus coeruleus | Шейный симпатический ствол | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС | САД | МС | САД | |||
| До введения | ЛП АМП ДЛ | 1,0±0,87 3,8±0,31 15,7±2,7 | 1,0±1,16 13,4±0,39 22,0±5,8 | 2,1±0,32 13,5±0,63 29,6±8,63 | 5,5±3,98 15,0±1,13 22,3±10,04 |
|
После введения аминалона 50 мг/кг через | 10-20 мин | ЛП АМП ДЛ | 1,8±1,45 1,6±0,07 12,1±1,81 | 9,0±2,26* 1,8±0,67* 15,3±2,1 | 3,0±1,49 9,8±0,5 21,3±6,35 | 3,0±2,05 -0,6±0,65* 19,5±4,3 |
| 30-40 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,0±1,16 3,2±0,35 18,7±6,19 | 3,0±1,74 4,2±1,12* 33,7±8,52 | 4,4±1,3 9,7±1,01 19,2±4,11 | 3,0±1,75 -2,9±1,09* 22,6±3,8 |
|
| 60 мин | ЛП АМП ДЛ | 1,0±0,58 2,6±0,27 19,7±1,55 | 4,0±4,06 15,4±1,13 25,0±16,3 | 1,7±0,97 10,6±1,26 20,3±6,0 | 1,0±0,5 6,0±0,29* 13,6±0,9 |
|
Примечание: ЛП - латентный период (с), АМП - амплитуда (мм рт. ст.), ДЛ - длительность(с),
* - изменения показателей статистически достоверны (р < 0,05),
- инверсия прессорных реакций в ответ на раздражение
| Момент регистрации | Показатели | Locus coeruleus | Шейный симпатический ствол | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС | САД | МС | САД | |||
| До введения | ЛП АМП ДЛ | 0,2±0,1 13,2±1,36 18,0±1,16 | 0,7±0,38 24,0±3,48 27,0±10,45 | 3,3±1,63 12,8±0,54 21,5±4,16 | 0,1±0,3 8,8±0,13 15,3±6,58 |
|
После введения аминалона 500 мг/кг через | 10-20 мин | ЛП АМП ДЛ | 0,7±0,36 7,2±1,45 14,5±6,15 | 3,8±2,35 26,8±4,36 38,3±11,4 | 2,7±0,75 15,2±0,5 29,3±4,5 | 2,2±1,4 5,2±0,36 20,6±3,4 |
| 30-40 мин | ЛП АМП ДЛ | 0,3±0,38 4,8±0,38* 16,3±2,12 | 0,7±0,78 8,0±1,16* 26,0±9,87 | 2,7±0,43 10,4±0,3 26,8±2,7 | 4,7±2,75 7,8±0,36 24,5±3,0 |
|
| 60 мин | ЛП АМП ДЛ | 0,1±0,2 7,2±1,04* 24,0±1,16 | 0,5±0,3 6,0±0,29* 25,3±2,7 | 1,0±1,08 8,8±0,49 16,3±4,99 | 0,1±2,0 7,0±0,13 22,5±9,41 |
|
Примечание: ЛП - латентный период (с), АМП - амплитуда (мм рт. ст.), ДЛ - длительность(с),
* - изменения показателей статистически достоверны (р < 0,05),
- инверсия прессорных реакций в ответ на раздражение
Аминалон в дозе 50 мг/ кг угнетал прессорные реакции сосудов мозга и САД, вызванные раздражением LС. Так, амплитуда реакций церебральных сосудов уменьшалась на 57,9±2,5%. Прессорные ответы САД полностью устранялись в 7 случаях из 11, а в остальных четырех уменьшались в среднем на 30-50 %. Латентный период ответов удлинялся, а длительность реакций в этих опытах менялась несущественно, тенденция изменения этих показателей свидетельствует об угнетающем действии ГАМК на центрогенные сосудистые реакции. Эти изменения сосудистых реакций возникали через 10 мин после введения препарата и длились в течение 40 мин.
После введения аминалона в дозе 500 мг/кг реакции мозговых сосудов подавлялись на 45,5±9,2 %, тогда как прессорные реакции САД в 6 случаях из 9 усиливались, а в остальных - не изменялись. Такой эффект аминалона длился около 30 мин, а затем наблюдалось угнетение вызванных реакций МС и САД в среднем на 60 %.
Антагонист синаптического действия ГАМК - пикротоксин (0,1-0,5 мг/кг), при внутривенном введении устранял тормозное действие ГАМК (50 мг/кг) на центрогенные спазмы мозговых сосудов и прессорные реакции САД, вызванные стимуляцией зоны locus coeruleus.
Аминалон в дозе 50 мг/кг во всех опытах угнетала прессорные реакции МС и САД, вызванные электрической стимуляцией шейного симпатического ствола. В этих опытах в 76 % случаев происходила инверсия рефлекторных ответов САД, то есть вместо прессорных в ответ на раздражение возникали депрессорные ответы, которые наблюдались в течение 30-40 мин. Прессорные реакции мозговых сосудов после введения ГАМК (50 мг/кг) уменьшались незначительно - на 25-30 %.
После введения аминалона в дозе 500 мг/кг при раздражении шейного симпатического ствола в 45 % опытов усиливалась констрикторная реакция МС, а в остальных опытах она оставалась неизменной. Латентный период и длительность ответов менялись несущественно (р>0,05). Амплитуда реакций САД уменьшалась на 40,9±2,8 %.
Пикротоксин (0,1-0,5 мг/кг) не устранял облегчающего действия ГАМК (500 мг/кг) на рефлекторные констрикторные реакции МС, вызванные стимуляцией шейного симпатического ствола. Для фармакологического анализа облегчающего действия ГАМК использовали адреноблокирующие средства. Дроперидол (1 мг/кг) уже через 10 мин после внутривенного введения устранял облегчающее действие, вызванное ГАМК. Обзидан (Β-адреноблокатор) в дозе 1 мг/кг оказывал подобное, только менее выраженное, действие. Восстановление амплитуды и длительности прессорных ответов мозговых сосудов после внутривенного введения дроперидола и обзидана свидетельствует о катехоламинергической природе облегчающего действия ГАМК в больших дозах.
Высокая физиологическая активность ГАМК послужила основанием для поиска и изучения новых веществ, обладающих церебропротекторным действием. Нами был изучен препарат гаммоксин - гидрохлорид 4-амино-3-окси-3-фенилбутановой кислоты, который повышал насыщение мозговой ткани кислородом, увеличивал артериальное давление и мозговой кровоток [8, 12].
Суммарные данные о влиянии гаммоксина в дозах 16 и 50 мг/кг на центрогенные и рефлекторные реакции сосудов мозга и САД представлены в таблицах 3 и 4.
| Момент регистрации | Показатели | Locus coeruleus | Шейный симпатический ствол | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС | САД | МС | САД | |||
До введения | ЛП АМП ДЛ | 2,0±0,93 5,1±0,27 14,2±3,1 | 2,0±0,93 7,7±1,63 21,8 ±4,69 | 1,2±0,48 5,9±0,42 15,5±4,15 | 1,2±0,6 1,1±1,08 22,3±4,6 |
|
После введения гаммоксина 16 мг/кг через | 10-20 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,2±0,75 8,9±0,46 18,0±4,03 | 3,2±1,83 10,5±1,39 19,3±5,95 | 2,7±0,84 5,9±0,57 19,7±5,02 | 2,0±0,86 3,1±0,75 17,0±2,77 |
| 30-40 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,7±0,8 2,4±0,51 13,7±3,74 | 4,8 ±1,45 8,3±1,25 15,5±5,44 | 3,3±0,42* -0,8±0,76* 23,2±4,75 | 1,8±1,28 -4,5±0,91 18,7±5,02 |
|
| 60 мин | ЛП АМП ДЛ | 4,5±1,2 -2,2±0,49* 12,1±2,8 | 4,5±1,78 2,7±0,99 13,3±1,76 | 4,3±2,5 -1,5±0,91* 12,8±1,68 | 4,0±2,11 -7,9±0,84 15,3±1,45 |
|
Примечание: ЛП - латентный период (с), АМП - амплитуда (мм рт. ст.), ДЛ - длительность(с),
* - изменения показателей статистически достоверны (р < 0,05),
- инверсия прессорных реакций в ответ на раздражение
| Момент регистрации | Показатели | Locus coeruleus | Шейный симпатический ствол | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| МС | САД | МС | САД | |||
До введения | ЛП АМП ДЛ | 4,0±1,15 15,3±1,89 12,0±1,41 | 4,0±1,41 32,0±4,34 38,0±14,44 | 5,0±2,48 1,6±0,1 15,0±5,07 | 6,8±1,8 -1,6±0,62 14,5±2,63 |
|
После введения гаммоксина 50 мг/кг через | 10-20 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,3±0,25 12,9±1,1 9,5±1,55 | 5,5±4,86 39,9±5,59 36,3±15,19 | 6,8±1,97 -3,0±0,31* 13,0±1,29 | 3,5±2,06 7,6±2,07* 16,8±6,1 |
| 30-40 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,3±1,31 6,5±1,6* 11,3±1,25 | 5,0±2,27 20,9±3,37 39,0±15,67 | 3,3±1,11 3,0±0,14 9,5±1,26 | 2,8±1,11* -0,9±0,59 12,0±2,71 |
|
| 60 мин | ЛП АМП ДЛ | 2,0±1,35 12,5±1,88 10,8±0,48 | 4,0±2,0 16,8±2,35 27,5±10,75 | 1,3±0,48 2,0±0,2 9,8±1,03 | 2,3±0,63 -1,0±0,75 11,5±1,26 |
|
Примечание: ЛП - латентный период (с), АМП - амплитуда (мм рт. ст.), ДЛ - длительность(с),
* - изменения показателей статистически достоверны (р < 0,05),
- инверсия прессорных реакций в ответ на раздражение
Гаммоксин в дозе 16 мг/кг повышал артериальное давление, оказывал двухфазное действие на сосуды мозга: облегчение с последующим угнетением прессорных реакции мозговых сосудов и САД, вызванных электрической стимуляцией LC. Гаммоксин после внутривенного введения с 5-й мин увеличивал амплитуду центрогенных реакций МС и САД. Максимальный облегчающий эффект гаммоксина развивался на 10-15 мин после введения на фоне наибольшего подъёма артериального давления. Так, амплитуда реакций церебральных сосудов увеличивалась на 53,8±3,8 % от исходного уровня, системного артериального давления - на 26,48±4,8 %. На 30-40 мин после введения гаммоксина (16 мг/кг) происходило восстановление прессорных ответов МС и САД, вызванных стимуляцией зоны LC и к 60-й мин наблюдалось их подавление. Латентный период и длительность реакций существенно не менялись.
С увеличением дозы гаммоксина до 50 мг/кг облегчающее действие на реакции САД сохранялись, тогда как центрогенные спазмы мозговых сосудов в первые 10-20 мин не исчезали, а начиная с 30 мин амплитуда реакций МС уменьшалось в 2 раза по сравнению с исходной (р<0,05). Латентный период реакций уменьшался.
Пикротоксин не устранял облегчающего действия гаммоксина. Поэтому, для фармакологического анализа использовали дроперидол. Дроперидол (1 мг/кг), введённый внутривенно, уже через 5-10 мин устранял облегчающее действие гаммоксина на констрикторные реакции сосудов мозга и САД, восстанавливая амплитуду ответов до исходного уровня. Пикротоксин, введённый внутривенно через 30-40 мин после гаммоксина на фоне угнетающего эффекта препарата, устранял депримирующее его действие.
Гаммоксин в дозе 16 мг/кг неоднозначно влиял на прессорные реакции МС и САД, вызванные электрической стимуляцией шейного симпатического ствола. Через 5-10 мин после внутривенного введения препарата наблюдалось значительное облегчение ответов САД, амплитуда прессорных реакций церебральных сосудов оставалась без изменений по сравнению с исходным уровнем. Латентный период и длительность ответов менялись несущественно (р>0,05). Восстановление всех параметров рефлекторных ответов происходило через 20 - 30 мин. На 60 мин после введения гаммоксина наблюдалось угнетение прессорных реакций МС и САД, в 60 % опытов вместо прессорных эффектов в ответ на раздражение возникали депрессорные реакции. Латентный период ответов увеличивался, а длительность реакций уменьшалось, изменения этих показателей свидетельствуют об угнетающем действии гаммоксина (соединения Л-44).
Гаммоксин в дозе 50 мг/кг вызывал облегчение прессорных реакций САД, тогда как спазмы мозговых сосудов полностью устранялись. Такой эффект вещества был непродолжительным и к 20-30 мин наблюдалось восстановление сосудистых реакций САД и МС до исходного уровня.
Заключение
|
|
|
1. Аминалон и гаммоксин оказывают неодинаково выраженное влияние на экспериментально вызванные спазмы мозговых сосудов.
2. Аминалон в дозе 50 мг/кг вызывает угнетение центрогенных и рефлекторных прессорных реакций МС и САД. Аминалон в дозе 500 мг/кг уменьшает центрогенные, но усиливает рефлекторно вызванные спазмы мозговых сосудов, что возможно обусловлено вмешательством ГАМК в процесс высвобождения катехоламинов в некоторых симпатических ганглиях. ГАМК оказывает центральное специфическое депримирующее действие и одновременно ганглионарное (периферическое действие), что согласуется с научными работами ряда исследователей [13].
3. Гаммоксин оказывает неодинаковое и в разной степени выраженное влияние на экспериментально вызванные спазмы мозговых сосудов. Гаммоксин в дозах 16 и 50 мг/кг усиливал прессорные реакции САД, тогда как нейрогенные спазмы церебральных сосудов изменял двуфазно; вызывая вначале облегчение, а затем угнетение центрогенных реакций вызванные стимуляцией зоны locus coeruleus. Пикротоксин не изменял возбуждающего действия гаммоксина, а дроперидол устранял его. Облегчающие эффекты гаммоксина (соединения Л-44), вероятно, вызваны α-адреномиметическим действием, которое и вызывает повышение САД на фоне введения гаммоксина.
Список литературы |
|
1. Вознюк И.А., Залялова З.А., Захаров Д.В. и др. Резолюция совета экспертов "оптимизация помощи пациентам с ишемическим инсультом на всех этапах медицинской реабилитации" // Журнал неврологии и психиатрии им. C.C. Корсакова. - 2023; 123(5). - С. 181-183. DOI: 10.17116/ jnevro2023123051181.- 2. Матухно А.Е., Сухов А.Г., Кирой В.Н. Гамкергическая рецепторная система и ее роль в системной деятельности мозга // Успехи физиологических наук. - 2014. - № 3. - С. 79-96.
- 3. Мирзоян Р.С., Ганьшина Т.С., Горбунов А.А. и др. Фармакология разнонаправленных нейромедиаторных механизмов регуляции мозгового кровообращения // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2017; - 80 (9). - С. 35-39.
- 4. Перфилова В.Н., Бородкина Л.Е. Участие гамма-амино-маслянокислотно-ергической системы в регуляции мозгового кровообращения // Вестник Российской Военно-медицинской академии. - 2014. -№ 1 (45). - С. 203-211.
- 5. Тюренков И.Н., Перфилова В.Н. Роль ГАМК-рецепторов в развитии патологических процессов // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 7, Ч.2. - С. 441-444.
- 6. Мирзоян С.А. Нейрохимический контроль мозгового кровообращения // Фармакология и токсикология. - 1983. - № 4. - С. 5-15.
- 7. Щербакова К. В., Ивашева Э. М., Демченко Е. Ю., Абакумова М. А. Влияние фенибута, аминалона и производных ГАМК на развитие экспериментального отека головного мозга // Успехи современного естествознания. - 2005. - № 2. - С. 90. - EDN IJLNRL.
- 8. Щербакова Т. Н. Изучение действия новых линейных аналогов ГАМК на мозговое кровообращение и механизмы его регуляции: Автореферат дис. канд. мед. наук. - Л., 1986. - 22 с.
- 9. Щербакова Т.Н., Озерова П.А. Изучение противоотечного действия фенибута и новых производных ГАМК // Фармация и фармакология. - 2015. - № 3 (10). - С. 72-73.
- 10. Амунц В.В. Атлас ретикулярной формации ствола мозга человека и животных. - М. НПО ОБТ, 2010. - 192 с.
- 11. Zarow С., Lyness S., Mortimer J., Chui Н. Neuronal loss is greater in the locus coeruleus than nucleus blis and substantia nigra in Alzheimer and Parkinson diseases // Archives of Neurology. - 2003. - 60 (3) - Р. 337-341.
- 12. Перекалин В.В., Васильева О.С., Смирнова А.А. и др. Авторское свидетельство № 1428750 A1 СССР, Гидрохлорид 4-амино-3-окси-3-фенилбутановой кислоты, обладающий гипертензивной активностью: № 2990100.
- 13. Петров В.И. Изучение действия гамма-аминомасляной кислоты на центральные и периферические симпатические механизмы // Фармакология и токсикология. - 1983. - № 1. - С. 13-16.
