2025 год № 4

Резюме:

Ключевые слова:

Summary:

Key words:

Введение

Сахарный диабет 2 типа (СД 2) остается одной из наиболее актуальных проблем здравоохранения, поскольку за счет развития широкого спектра осложнений он зачастую приводит к стойкому снижению качества жизни и инвалидизации пациентов. Традиционно это заболевание было наиболее распространено среди людей среднего и пожилого возраста, однако в последнее время отмечается тенденция к его более раннему началу, а в некоторых странах фиксируется значительный рост заболеваемости среди молодых людей [1]. Что касается России, то по данным Федерального регистра СД на начало 2022 года на диспансерном учете состояло около 4,5 миллионов человек с СД 2 типа [5, 6].

Многочисленные исследования предоставляют убедительные доказательства того, что в развитии сахарного диабета ключевую роль играют нарушения обмена веществ, которые напрямую связаны с режимом питания, уровнем физической активности и метаболизмом определенных макро- и микроэлементов, таких как магний, медь и цинк. В частности, во многих работах была выявлена устойчивая отрицательная корреляция между содержанием магния (Mg) в организме и уровнем глюкозы в крови, хотя зависимость "доза-эффект" между ними все еще требует более глубокого изучения. Связь дефицита магния в плазме крови с преддиабетом и сахарным диабетом 2 типа была продемонстрирована в ряде исследований [7, 9, 11], при этом гипомагниемия встречалась у людей с СД 2 в 10 раз чаще, чем в группе здорового населения, что, возможно, связано с особенностями кишечного микробиома и приемом некоторых лекарственных препаратов.

Роль дефицита магния в повышении сердечно-сосудистого риска при сахарном диабете 2 типа подробно изучена в работе [2]. Известно, что гипомагниемия тесно связана с инсулинорезистентностью, которая, в свою очередь, повышает риск развития СД 2 или ухудшает гликемический контроль у тех, кто уже болен. Прием препаратов магния способствует снижению выраженности некоторых симптомов, являющихся важными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) при СД 2, таких как дислипидемия и системное воспаление. Эпидемиологические исследования также показали наличие обратной связи между уровнем Mg²⁺ в сыворотке крови и риском развития сердечной недостаточности, фибрилляции предсердий и микрососудистых осложнений диабета. Потенциальный защитный эффект магния в отношении этих патологий может объясняться его способностью снижать окислительный стресс, подавлять фиброз и электрическое ремоделирование сердца. В случае микрососудистых заболеваний магний, вероятно, смягчает негативные последствия гипергликемии и улучшает функцию эндотелия; тем не менее, исследований, посвященных влиянию длительного приема магния на сердечно-сосудистые исходы, все еще недостаточно, и остаются неясными конкретные механизмы, с помощью которых Mg²⁺ снижает кардиоваскулярный риск при СД 2.

Еще одним жизненно важным микроэлементом, чей статус и метаболизм значительно изменяются при сахарном диабете, является цинк. Среди немногочисленных работ, изучающих взаимосвязь между цинком, метаболизмом глюкозы и физиологией инсулина, можно выделить исследование Jayawardena R. и соавт., в котором сравнивалось влияние добавок цинка на уровень глюкозы в крови натощак у пациентов с СД 2 типа. Авторы продемонстрировали, что в группе, получавшей цинк, наблюдалось достоверное снижение не только уровня глюкозы натощак, но и показателя гликированного гемоглобина (HbA1c) [3, 4].

Таким образом, данный обзор суммирует имеющиеся литературные и экспериментальные данные, указывающие на существование тесной и многогранной взаимосвязи между метаболизмом магния, цинка и регуляцией уровня глюкозы в организме. (Выражаем благодарность кандидату биологических наук, старшему научному сотруднику лаборатории токсикологии НЦИЛС ВолгГМУ С.А. Лебедевой за предоставленные экспериментальные данные).

Цель исследования - изучить взаимосвязь между дисбалансом микро- и макроэлементов и сердечно-сосудистый риск при экспериментальном сахарном диабете.

Материалы и методы

В эксперименте участвовали 30 самцов крыс в возрасте 3,0-3,5 месяцев массой 280,0-310,0 г, приобретенные в питомнике государственного предприятия НИИГТиП (г. Волгоград). Содержание животных в виварии ВолгГМУ осуществлялось в соответствии с правилами лабораторной практики Российской Федерации, утвержденными приказом МЗ РФ от 19.06.2003 № 267, а также в соответствии с международными рекомендациями Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых в экспериментальных исследованиях (1997).

После двухнедельного карантина было сформировано две группы: интактный контроль и опытная группа. При распределении животных учитывали массу тела, обеспечивая разброс веса в группах не более 10%. Первая группа - интактный контроль (10 особей) - на протяжении всего эксперимента не получала каких-либо воздействий. Вторая группа (20 самцов крыс) была использована для моделирования сахарного диабета. Перед началом моделирования эти животные в течение суток находились на полной пищевой депривации. На вторые сутки им однократно вводили стрептозотоцин (Sigma, США) в дозе 45 мг/кг в боковую хвостовую вену. На следующие сутки после инъекции у крыс измеряли уровень глюкозы в плазме крови. В эксперимент включали животных с уровнем глюкозы выше 7 ммоль/л. Из них сформировали вторую экспериментальную (опытную) группу, состоящую из 10 крыс-диабетиков.

В течение эксперимента животные содержались в пластиковых клетках по 5 особей, с свободным доступом к воде и высококалорийному гранулированному комбикорму D12451 "The Original High-Fat Diet". Наблюдение за состоянием крыс проводили на протяжении 11 недель. Еженедельно оценивали общее состояние животных (шерстный покров, опрятность, подвижность), пищевую и питьевую активность, а также массу тела.

Биохимические исследования выполняли с использованием стандартных методов и наборов фирмы Lаchema (Чехия). Еженедельно в плазме крови определяли уровень глюкозы стандартным ферментативным методом и уровень магния в плазме и эритроцитах спектрофотометрическим методом по цветной реакции с титановым желтым. На 4-й и 11-й неделях эксперимента у животных измеряли уровень цинка в сыворотке крови, после чего проводили частичную эвтаназию (по 5 особей из каждой группы) методом декапитации на гильотине. При аутопсии у этих животных выделяли сердце и скелетную мышцу, где методом атомно-абсорбционной спектрофотометрии на приборе СФ-115-М1 определяли содержание магния, цинка и меди.

Полученные данные были статистически обработаны с использованием программ Microsoft Excel и Statistica 6.0. Применяли однофакторный дисперсионный анализ и t-критерий Стьюдента с поправкой Бонферрони для оценки достоверности результатов.

Обсуждение результатов

На протяжении эксперимента у животных опытной группы наблюдалось постепенное ухудшение общего состояния по сравнению с интактным контролем. Шерстный покров у них терял блеск, становился неопрятным и приобретал желтоватый оттенок. Параллельно с этим отмечалось явное снижение подвижности и двигательной активности. Несмотря на то, что все животные получали высококалорийный рацион, динамика массы тела у самцов опытной группы была отрицательной - они теряли в весе как по сравнению с контрольной группой, так и по отношению к своей исходной массе. При этом их пищевая активность существенно не менялась, однако потребление воды возрастало в 2-2,5 раза (p<0,05), что указывает на значительные нарушения в физиологическом состоянии (табл.1).

На протяжении всего эксперимента животные из интактной контрольной группы демонстрировали стабильный прирост массы тела, который в итоге составил 17,6% (р<0,05). В противоположность этому, у животных опытной группы было зафиксировано существенное снижение данного показателя на 34,8% (р<0,05).

Что касается динамики уровня глюкозы в плазме крови, то исходные измерения на этапе формирования групп показали значение 4,47 ± 0,30 ммоль/л. Однако после введения стрептозотоцина крысам опытной группы был отмечен достоверный рост концентрации глюкозы до 7,31 ± 0,19 ммоль/л, что отражено в таблице 2.

По мере развития экспериментальной патологии у животных опытной группы наблюдалось устойчивое повышение уровня глюкозы в крови на всех этапах исследования. Так, если у крыс интактной контрольной группы концентрация глюкозы оставалась в пределах физиологической нормы - от 4,84±0,3 до 5,2±0,4 ммоль/л, - то у подопытных животных этот показатель прогрессивно рос. Уже ко второй неделе он достиг 21,1±2,2 ммоль/л (p<0,05), к концу четвёртой недели увеличился до 31,86±2,66 ммоль/л, а на 11-й неделе составил 34,1±4,6 ммоль/л (p<0,05).

Параллельно с развитием гипергликемии у крыс с моделированным сахарным диабетом отмечалось постепенное снижение концентрации магния как в плазме крови, так и в эритроцитах. По сравнению с контрольными значениями, дефицит магния прогрессировал: через две недели его уровень в плазме и эритроцитах был ниже на 44,6% (p<0,05) и 26,7% (p<0,05) соответственно, через четыре недели - на 39,3% (p<0,05) и 26,7% (p<0,05), а к 11-й неделе дефицит усугубился до 62,5% (p<0,05) для плазмы и 35,2% (p<0,05) для эритроцитов (табл. 3).

На протяжении эксперимента были зафиксированы тенденции к снижению уровня цинка в плазме крови крыс с диабетом: к концу 4-й недели - на 17,4% (р>0,05), а к 11-й неделе - на 33,5% (p<0,05). Таким образом, проведенные исследования демонстрируют прямую взаимосвязь между нарушением обмена глюкозы и метаболизмом таких макроэлементов, как магний и цинк. Эти нарушения отражаются как на внешнем состоянии животных, так и на развитии патологических изменений. Развитие сахарного диабета приводит к гипомагниемии, которая, в свою очередь, способствует снижению подвижности, ухудшению общего состояния, незначительным изменениям в пищевом поведении, а также повышает потребность в воде и ведет к снижению массы тела.

Результаты анализов, проведенных после первичной эвтаназии части животных по окончании 4-й недели эксперимента, показали в тканях опытной группы по сравнению с интактным контролем снижение содержания магния в сердце на 10,85% (p<0,05) и в скелетной мышце голени - на 9,43% (p>0,05). Также было отмечено снижение уровня меди в сердце на 19,14% (p>0,05) и в скелетной мышце голени - на 24,55% (p<0,05). Содержание цинка уменьшилось в сердце на 22,59% (p<0,05), а в скелетных мышцах голени - на 40,31% (p<0,05) (табл. 4).

Таблица 4. Динамика содержания магния, цинка, меди в органах крыс самцов (мг/кг), с экспериментальным стре

По результатам исследований, проведенных на момент окончания 11-й недели эксперимента, было выявлено, что у крыс-диабетиков исследуемые показатели в органах претерпели более существенные изменения по сравнению с интактным контролем. Так, у животных с диабетом было зафиксировано снижение содержания магния в сердце на 21,85% (p<0,05), а в скелетной мышце голени - на 20,94% (p>0,05). Содержание меди в сердце понизилось на 33,85% (p>0,05), а в скелетной мышце голени - на 33,8% (p<0,05). При этом уровень цинка продемонстрировал снижение в сердце на 33,0% (p<0,05) и весьма значительное падение в скелетных мышцах голени - на 55,31% (p<0,05).

Таким образом, на основании проведенного этапа работ можно заключить, что развитию экспериментального сахарного диабета сопутствуют полимикроэлементозы разной степени выраженности. Эти нарушения играют важную роль в развитии патологии сахарного диабета и связанных с ним изменений как в центральных, так и в периферических органах. В ходе исследований отчетливо прослеживается мишенеобразное действие самой диабетической патологии, а также дисбаланса таких нутриентов, как магний, цинк и медь, на состояние сердечно-сосудистой системы, поведение и пищевую/питьевую активность подопытных животных.

Заключение

Сахарный диабет является патологическим состоянием, при котором наблюдается дисбаланс макроэлементов и микроэлементов. Дефицит в крови магния и цинка инициирует развитие и прогрессирование инсулиновой резистентности, а также нарушение реологических свойств крови. При этом вероятно может развиваться недостаточность других микроэлементов, таких как марганец и селен, что провоцирует усиление процессов перекисного окислени и ведет к развитию поздних осложнений сахарного диабета [8, 10].

Финансирование: исследование не получало внешнего финансирования.

Заявление о конфликте интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов: все авторы внесли эквивалентный вклад в подготовку публикации.

Список литературы

1. 1. Дедов И. И., Шестакова М. В., Викулова О. К., Железнякова А. В., Исаков М. А., Сазонова Д. В., Мокрышева Н. Г. Сахарный диабет в Российской Федерации: динамика эпидемиологических показателей по данным Федерального регистра сахарного диабета за период 2010-2022 гг. // Сахарный диабет. - 2023. - Т. 26, № 2. - С. 104-123.
2. 2. Маршинская О. В., Казакова Т. В., Нотова С. В., Молчанов М. К. Изменение содержания макро- и микроэлементов при сахарном диабете 2-го типа // Микроэлементы в медицине. - 2021. - Т. 22, № S1. - С. 42-43.
3. 3. Нотова С. В., Кияева Е. В., Казакова Т. В. [и др.] Нарушения обмена цинка и меди при сахарном диабете 2-го типа (обзор) // Микроэлементы в медицине. - 2023. - Т. 24, № 4. - С. 28-33.
4. 4. Погожева А. В., Коденцова В. М., Шарафетдинов Х. Х. Роль магния и калия в профилактическом и лечебном питании // Вопросы питания. - 2022. - Т. 91, № 5(543). -С. 29-42.
5. 5. Asbaghi O., Sadeghian M., Fouladvand F. [et al.] Effects of zinc supplementation on lipid profile in patients with type 2 diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2020. -Vol. 30, No. 8. - P. 1260-1271.
6. 6. Chen S., Jin X., Liu Ju. [et al.] Association of Plasma Magnesium with Prediabetes and Type 2 Diabetes Mellitus in Adults // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7, No. 1. - P. 1-8.
7. 7. Drenthen L. C. A., De Baaij J. H. F., Rodwell L. [et al.] Oral magnesium supplementation does not affect insulin sensitivity in people with insulin-treated type 2 diabetes and a low serum magnesium: a randomised controlled trial // Diabetologia. - 2024. - Vol. 67, No. 1. - P. 52-61.
8. 8. Jayawardena R., Ranasinghe P., Galappatthy P., Malkanthi R., Constantine G., Katulanda P. Effects of zinc supplementation on diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis // Diabetology & Metabolic Syndrome. - 2012. - Vol. 4. - P. 13.
9. 9. Oost L. J., Tack C. J., De Baaij J. H. F. Hypomagnesemia and Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes // Endocrine Reviews. - 2023. - Vol. 44, No. 3. - P. 357-378.
10. 10. Zamani M., Haghighat N. The Effects of Magnesium Supplementation on Serum Magnesium and Calcium Concentration in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials // Clinical Nutrition Research. - 2022. - Vol. 11, No. 2. - P. 133.
11. 11. Zhang H., Yang J., Cao Ya. [et al.] Study on the Dose-Response Relationship between Magnesium and Type 2 Diabetes of Childbearing Women in the China Adult Chronic Disease and Nutrition Surveillance 2015 // Nutrients. - 2024. - Vol. 16, No. 7. - P. 1018.